Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Diese Studie zeigt, dass Funktionsverlustvarianten in entweder KMT2D oder KDM6A, die jeweils Kabuki-Syndrom Typ 1 bzw. Typ 2 verursachen, in menschlichem aus iPSCs abgeleitetem Neuroektoderm auf einen gemeinsamen Chromatin- und Transkriptionszustand konvergieren, der durch eine destabilisierte anteriore neurale Identität sowie eine ektopische Induktion dorsaler, mesenchymaler und sensorischer Programme charakterisiert ist.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Das Kabuki-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die beeinflusst, wie sich der Körper und das Gehirn eines Menschen vor der Geburt entwickeln. Menschen mit diesem Syndrom weisen oft charakteristische Gesichtszüge, Herzfehler und geistige Behinderungen auf. Jahrzehntelang wussten Ärzte, dass das Syndrom durch Probleme in zwei verschiedenen Genen verursacht werden kann, die KMT2D und KDM6A genannt werden. Diese Gene fungieren wie spezialisierte Arbeiter in der Baucrew einer Zelle und helfen dabei, die chemischen Markierungen zu verwalten, die der DNA des Körpers sagen, welche Teile sie nutzen und welche sie ignorieren soll. Ein Gen fügt eine chemische Markierung hinzu, die Gene normalerweise einschaltet, während das andere eine Markierung entfernt, die Gene ausschaltet. Obwohl diese beiden Gene entgegengesetzte chemische Aufgaben erfüllen, verursachen sie bei Menschen sehr ähnliche Probleme. Dies hat Wissenschaftler zu der Frage geführt, ob sie, trotz ihrer unterschiedlichen Jobs, den entwickelnden Körper auf denselben Weg führen könnten. Um dies herauszufinden, mussten die Forscher beobachten, wie sich diese Zellen genau zu Beginn des Lebens verhalten, bevor sie sich in spezifische Gewebe wie Haut oder Gehirn verwandeln.
Ein Team von Wissenschaftlern setzte sich zum Ziel, diese frühe Entwicklung in einer kontrollierten Laborumgebung zu beobachten. Sie begannen mit einer einzigen Linie menschlicher Stammzellen, also Zellen, die in der Lage sind, sich in jeden Gewebetyp des Körpers zu verwandelt. Mit einem präzisen Gen-Editierungswerkzeug erzeugten sie zwei neue Versionen dieser Zellen: eine mit einer defekten Kopie des ersten Gens und eine weitere mit einer defekten Kopie des zweiten Gens. Da sie mit denselben ursprünglichen Zellen starteten, war der einzige Unterschied zwischen den beiden neuen Gruppen das spezifische defekte Gen. Die Forscher leiteten diese Zellen dazu an, Neuroektoderm zu werden, eine Gruppe früher Zellen, die schließlich das Gehirn und das Nervensystem bilden werden. Sie stoppten den Prozess zu einem bestimmten Zeitpunkt, acht Tage nach dem Beginn, um eine Momentaufnahme dessen zu machen, was im Inneren der Zellen geschah. Sie maßen, welche Gene aktiv waren und wie offen die DNA für das Ablesen war, um nach Anzeichen dafür zu suchen, wie sich die Zellen veränderten.
Die Ergebnisse zeigten, dass die beiden Gruppen von Zellen trotz ihrer unterschiedlichen defekten Gene letztlich in fast denselben Zustand gerieten. Die Forscher fanden heraus, dass hunderte von Genen in beiden Gruppen auf exakt dieselbe Weise ihre Aktivität änderten. Einige Gene, die ruhig sein sollten, wurden laut, während andere, die laut sein sollten, leise wurden. Als sie die physische Struktur der DNA betrachteten, sahen sie ein ähnliches Muster: Die Regionen, die die Gene kontrollieren, wurden an einigen Stellen zugänglicher und an anderen weniger zugänglich, und diese Veränderungen stimmten zwischen den beiden Gruppen überein. Dies deutet darauf hin, dass der Verlust eines dieser beiden Gene die Zelle auf denselben verwirrenden Pfad führt, obwohl die Gene selbst unterschiedliche chemische Arbeit leisten.
Die Zellen in beiden Gruppen zeigten Anzeichen dafür, ihre Identität als frühe Gehirnzellen zu verlieren. Sie hörten auf, die Marker zu exprimieren, die den vorderen Teil des Gehirns definieren, welcher entscheidend für die Bildung des Gesichts und des Vorderhirns ist. Stattdessen zeigten sie Anzeichen dafür, etwas anderes zu werden. Sie begannen, Gene zu aktivieren, die mit dem hinteren Teil des Nervensystems sowie mit Zellen, die Bindegewebe und Knochen bilden, assoziiert sind. Sie begannen auch, Gene zu exprimieren, die normalerweise in sensorischen Nerven zu finden sind. Es war, als hätten die Zellen ihren ursprünglichen Plan vergessen, der Vorderseite des Gehirns zu werden, und stattdもお versuchten, eine andere Art von Struktur zu bauen. Die Forscher bemerkten auch, dass die Zellen eine spezifische Gruppe von Genen aktivierten, die mit der sensorischen Wahrnehmung und peripheren Nerven zusammenhängen, eine Gruppe von neun Genen, die in beiden Arten von defekten Zellen auftauchten.
Um zu verstehen, warum dies geschah, betrachteten die Wissenschaftler die Hauptschalter, die diese Gene kontrollieren, bekannt als Transkriptionsfaktoren. Dies sind Proteine, die an die DNA binden, um Gene ein- oder auszuschalten. Sie fanden heraus, dass in beiden Zellgruppen die Proteine, die das Gehirn normalerweise stabil halten, ihren Halt verloren. Gleichzeitig übernahm ein anderer Satz von Proteinen, bekannt als AP-1, die Kontrolle und band sich stärker an die DNA. Diese neue Gruppe von Proteinen schien die Zellen in die falsche Richtung zu treiben, indem sie die Gene für Bindegewebe und sensorische Nerven aktivierte, während sie die Gene unterdrückte, die für ein gesundes Gehirn benötigt werden. Die Forscher stellten auch fest, dass die Zellen auf ein chemisches Signal namens BMP reagierten, das normalerweise an der Bildung des hinteren Teils des Körpers beteiligt ist und das hier zu stark aktiviert wurde.
Die Studie bestätigt, dass selbst wenn die beiden an Kabuki-Syndrom beteiligten Gene unterschiedliche chemische Aufgaben erfüllen, ihr Versagen zur gleichen Entwicklungsfehlern in den frühesten Stadien der Gehirnbildung führt. Die Zellen verlieren ihre Orientierung, vergessen, der Vorderseite des Gehirns zu werden, und driften stattdessen in einen Zustand ab, der Merkmale von Gehirn, Haut und sensorischen Nerven vermischt. Dies geschieht, bevor die Zellen normalerweise entscheiden, zu spezifischen Gewebetypen zu werden, was darauf hindeutet, dass die Wurzel des Syndroms in dieser sehr frühen Verwirrung liegt. Die Forscher identifizierten eine spezifische Liste von 103 Genen, die in beiden Arten des Syndroms betroffen sind, was ein klares Ziel für zukünftige Studien bietet. Während die Studie noch nicht erklärt, wie man dies bei Patienten beheben kann, liefert sie eine klare Landkarte, wo der Prozess schiefgeht, und zeigt, dass die beiden Formen des Syndroms tatsächlich zwei Seiten derselben Medaille sind.
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