Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
本研究表明，分别导致 1 型和 2 型 Kabuki 综合征的 KMT2D 或 KDM6A 功能缺失变异，在人类 iPSC 衍生的神经外胚层中趋同于一种共同的染色质和转录状态，其特征是去稳定化的前部神经身份以及背侧、间充质和感觉程序的异位诱导。
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卡布奇综合征（Kabuki syndrome）是一种罕见的疾病，影响人体在出生前的发育过程。患有这种综合征的人通常具有独特的面部特征、心脏缺陷和智力障碍。几十年来，医生们知道该综合征可能是由两个不同的基因引起的，分别命名为 KMT2D 和 KDM6A。这些基因就像细胞建设队中的专业工人，帮助管理那些告诉细胞 DNA 哪些部分可以使用、哪些部分应被忽略的化学标签。其中一个基因添加一种通常会开启基因的化学标记，而另一个基因则移除一种让基因保持关闭状态的标记。尽管这两个基因执行着相反的化学任务，但它们在患者身上引起了非常相似的问题。这使得科学家们感到好奇：尽管它们的职责不同，但它们是否都在引导着发育中的身体走向同一条路径。为了查明真相，研究人员需要观察这些细胞在生命的最早期——即在它们变成皮肤或大脑等特定组织之前——是如何表现的。
一个科学家团队致力于在受控的实验室环境中观察这种早期发育过程。他们从一株人类干细胞系开始，这种细胞能够转化为体内的任何类型的组织。利用一种精确的基因编辑工具，他们创建了两个新的细胞版本：一个拥有损坏的第一个基因副本，另一个拥有损坏的第二个基因副本。由于他们是从相同的原始细胞开始的，这两个新组别之间的唯一区别就是被破坏的具体基因。研究人员随后引导这些细胞转化为神经外胚层，这是一组构成大脑和神经系统的早期细胞。他们在开始过程后的第八天，即一个特定的时间点停止了过程，以便捕捉细胞内部发生变化的瞬间。他们测量了哪些基因是活跃的，以及 DNA 的开放程度如何，以寻找细胞发生变化的迹象。
结果显示，尽管这两个组别的基因受损情况不同，但它们最终处于几乎相同的状态。研究人员发现，数百个基因在这两组细胞中的活动方式完全一致。一些原本应该安静的基因变得活跃，而另一些原本应该活跃的基因则变得安静。当他们观察 DNA 的物理结构时，发现了一个类似的模式：控制基因的区域在某些地方变得更加易于接近，而在另一些地方则变得更难接近，且这些变化在两组之间是吻中对应的。这表明，失去这两个基因中的任何一个，都会导致细胞走向同一条混乱的路径，尽管这两个基因本身的化学工作内容不同。
两组细胞都表现出失去作为早期大脑细胞身份的迹象。它们停止表达定义大脑前部（这对于形成面部和前脑至关重要）的标志物。相反，它们开始显示出变成其他东西的迹象。它们开始开启与神经系统后部以及形成结缔组织和骨骼的细胞相关的基因。它们还开始表达通常存在于感觉神经中的基因。这就像是细胞忘记了它们成为大脑前部的原始计划，转而尝试构建另一种结构的结构。研究人员还注意到，细胞正在开启一组特定的、与感觉感知和周围神经相关的基因，这组包含九个基因的群体在两种类型的受损细胞中都出现了。
为了理解为什么会发生这种情况，科学家们观察了控制这些基因的“主开关”，即转录因子。这些是结合在 DNA 上以开启或关闭基因上的蛋白质。他们发现，在两组细胞中，通常维持大脑细胞稳定的蛋白质都在失去对 DNA 的掌控。与此同时，另一组被称为 AP-1 的蛋白质正在接管并更牢固地结合到 DNA 上。这组新的蛋白质似乎正在驱动细胞走向错误的路径，激活了结缔组织和感觉神经的基因，同时抑制了维持健康大脑所需的基因。研究人员还发现，细胞正在对一种被称为 BMP 的化学信号做出反应，这种信号通常参与身体后部的形成，并且该信号被过度激活了。
这项研究证实，尽管涉及卡布奇综合征的这两个基因执行不同的化学任务，但它们的失效会导致大脑形成最早阶段的同一种发育错误。细胞失去了方向感，忘记了要成为大脑的前部，转而漂移到一种混合了大脑、皮肤和感觉神经特征的状态。这种情况发生在细胞通常决定成为特定类型组织之前，这表明该综合征的根源在于这种极早期的混乱。研究人员确定了一份受两种类型综合征影响的 103 个基因的具体名单，为未来的研究提供了明确的目标。虽然这项研究尚未解释如何解决患者中的这一问题，但它提供了一张清晰的错误过程图谱，表明这两种形式的综合征确实是同一枚硬币的两面。
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