Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Este estudo demonstra que variantes de perda de função em KMT2D ou KDM6A, que causam as síndromes de Kabuki tipos 1 e 2, respectivamente, convergem para um estado de cromatina e transcricional compartilhado em neuroectoderme humana derivada de iPSC, caracterizado por uma identidade neural anterior desestabilizada e indução ectópica de programas dorsais, mesenquimais e sensoriais.
Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo
A síndrome de Kabuki é uma condição rara que afeta o desenvolvimento do corpo e do cérebro de uma pessoa antes do nascimento. Pessoas com esta síndrome frequentemente apresentam características faciais distintas, defeitos cardíacos e deficiências intelectuais. Durante décadas, os médicos souberam que a síndrome poderia ser causada por problemas em dois genes diferentes, chamados KMT2D e KDM6A. Esses genes atuam como trabalhadores especializados em uma equipe de construção de uma célula, ajudando a gerenciar as etiquetas químicas que dizem ao DNA do corpo quais partes usar e quais ignorar. Um gene adiciona uma marca química que geralmente liga os genes, enquanto o outro remove uma marca que mantém os genes desligados. Embora esses dois genes realizem tarefas químicas opostas, eles causam problemas muito semelhantes nas pessoas. Isso levou os cientistas a se perguntarem se, apesar de seus trabalhos diferentes, eles poderiam estar guiando o corpo em desenvolvimento pelo mesmo caminho. Para descobrir, os pesquisadores precisavam observar como essas células se comportam exatamente no início da vida, antes de se transformarem em tecidos específicos como pele ou cérebro.
Uma equipe de cientistas propôs-se a observar esse desenvolvimento precoce em um ambiente de laboratório controlado. Eles começaram com uma única linhagem de células estaminais humanas, que são células capazes de se transformar em qualquer tipo de tecido do corpo. Usando uma ferramenta de edição genética precisa, eles criaram duas novas versões dessas células: uma com uma cópia quebrada do primeiro gene e outra com uma cópia quebrada do segundo gene. Como começaram com as mesmas células originais, a única diferença entre os dois novos grupos era o gene específico que estava quebrado. Os pesquisadores então guiaram essas células para se tornarem neuroectoderme, um grupo de células iniciais que eventualmente formarão o céreب e o sistema nervoso. Eles interromperam o processo em um ponto específico no tempo, oito dias após o início, para tirar uma fotografia do que estava acontecendo dentro das células. Eles mediram quais genes estavam ativos e quão aberto o DNA estava para ser lido, procurando sinais de como as células estavam mudando.
Os resultados mostraram que os dois grupos de células, apesar de terem genes quebrados diferentes, acabaram em um estado quase idêntico. Os pesquisadores descobriram que centenas de genes mudaram sua atividade da exata mesma forma em ambos os grupos. Alguns genes que deveriam estar quietos tornaram-se barulhentos, enquanto outros que deveriam ser barulhentos tornaram-se quietos. Quando observaram a estrutura física do DNA, viram um padrão semelhante: as regiões que controlam os genes tornaram-se mais acessíveis em alguns lugares e menos acessíveis em outros, e essas mudanças coincidiram entre os dois grupos. Isso sugere que perder qualquer um desses dois genes leva a célula por o mesmo caminho confuso, embora os genes em si realizem trabalhos químicos diferentes.
As células em ambos os grupos mostraram sinais de perda de identidade como células cerebrais precoces. Elas pararam de expressar os marcadores que definem a parte frontal do cérebro, que é crucial para a formação da face e do prosencéfalo. Em vez disso, começaram a mostrar sinais de se tornarem algo diferente. Começaram a ativar genes associados à parte posterior do sistema nervoso e com células que formam tecido conjuntivo e osso. Também começaram a expressar genes que são normalmente encontrados em nervos sensoriais. Era como se as células tivessem esquecido seu plano original de se tornarem a frente do cérebro e estivessem, em vez disso, tentando construir um tipo diferente de estrutura. Os pesquisadores também notaram que as células estavam ativando um conjunto específico de genes relacionados à percepção sensorial e nervos periféricos, um grupo de nove genes que apareceu em ambos os tipos de células quebradas.
Para entender por que isso estava acontecendo, os cientistas observaram os interruptores mestres que controlam esses genes, conhecidos como fatores de transcrição. Estas são proteínas que se ligam ao DNA para ligar ou desligar os genes. Eles descobriram que, em ambos os grupos de células, as proteínas que normalmente mantêm as células cerebrais estáveis estavam perdendo seu controle. Ao mesmo tempo, um conjunto diferente de proteínas, conhecido como AP-1, estava assumindo o controle e se ligando mais fortemente ao DNA. Este novo conjunto de proteínas parecia estar conduzindo as células pelo caminho errado, ativando os genes para tecido conjuntivo e nervos sensoriais enquanto suprimia os genes necessários para um cérebro saudável. Os pesquisadores também descobriram que as células estavam reagindo a um sinal químico chamado BMP, que é normalmente envolvido na formação da parte posterior do corpo, e que esse sinal estava sendo ativado com muita força.
O estudo confirma que, embora os dois genes envolvidos na síndrome de Kabuki realizem tarefas químicas diferentes, sua falha leva ao mesmo erro de desenvolvimento nos estágios iniciais da formação do cérebro. As células perdem seu senso de direção, esquecendo-se de se tornar a frente do cérebro e, em vez disso, derivando para um estado que mistura características de cérebro, pele e nervos sensoriais. Isso acontece antes que as células normalmente decidam se tornar tipos específicos de tecido, sugerindo que a raiz da síndrome reside nesta confusão muito precoce. Os pesquisadores identificaram uma lista específica de 103 genes que são afetados em ambos os tipos de síndrome, fornecendo um alvo claro para estudos futuros. Embora o estudo ainda não explique como corrigir isso em pacientes, ele oferece um mapa claro de onde o processo dá errado, mostrando que as duas formas da síndrome são, de fato, dois lados da mesma moeda.
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