Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Questo studio dimostra che le varianti con perdita di funzione in KMT2D o KDM6A, che causano rispettivamente la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2, convergono verso uno stato cromatinico e trascrizionale condiviso nel neuroectoderma derivato da iPSC umane, caratterizzato da un'identità neurale anteriore destabilizzata e dall'induzione ectopica di programmi dorsali, mesenchimali e sensoriali.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La sindrome di Kabuki è una condizione rara che influenza lo sviluppo del corpo e del cervello di una persona prima della nascita. Le persone con questa sindrome presentano spesso tratti somatici distintivi, difetti cardiaci e disabilità intellettive. Per decenni, i medici hanno saputo che la sindrome poteva essere causata da problemi in due geni diversi, chiamati KMT2D e KDM6A. Questi geni agiscono come operai specializzati in un gruppo di costruzione cellulare, aiutando a gestire i tag chimici che dicono al DNA del corpo quali parti utilizzare e quali ignorare. Un gene aggiunge un segno chimico che di solito attiva i geni, mentre l'altro rimuove un segno che li mantiene spenti. Nonostante questi due geni svolgano compiti chimici opposti, causano problemi molto simili nelle persone. Ciò ha portato gli scienziati a chiedersi se, nonostante i loro lavori diversi, potrebbero guidare lo sviluppo del corpo lungo lo stesso percorso. Per scoprirlo, i ricercatori avevano bisogno di osservare come queste cellule si comportano proprio all'inizio della vita, prima che si trasformino in tessuti specifici come la pelle o il cervello.
Un team di scienziati si è posto l'obiettivo di osservare questo sviluppo precoce in un ambiente di laboratorio controllato. Sono partiti da una singola linea di cellule staminali umane, che sono cellule capaci di trasformarsi in qualsiasi tipo di tessuto del corpo. Utilizzando uno strumento di editing genetico preciso, hanno creato due nuove versioni di queste cellule: una con una copia guasta del primo gene e un'altra con una copia guasta del secondo gene. Poiché sono partite dalle stesse cellule originali, l'unica differenza tra i due nuovi gruppi era il gene specifico che era stato danneggiato. I ricercatori hanno poi guidato queste cellule a diventare neuroectoderma, un gruppo di cellule precoci che alla fine formeranno il cervello e il sistema nervoso. Hanno interrotto il processo in un momento specifico, otto giorni dopo l'inizio, per scattare una fotografia di ciò che stava accadendo all'interno delle cellule. Hanno misurato quali geni fossero attivi e quanto il DNA fosse aperto per essere letto, cercando segni di come le cellule stessero cambiando.
I risultati hanno mostrato che i due gruppi di cellule, nonostante avessero geni diversi guasti, finivano in uno stato quasi identico. I ricercatori hanno scoperto che centinaia di geni cambiavano la loro attività esattamente nello stesso modo in entrambi i gruppi. Alcuni geni che avrebbero dovuto essere silenziosi sono diventati rumorosi, mentre altri che avrebbero dovuto essere rumorosi sono diventati silenziosi. Quando hanno esaminato la struttura fisica del DNA, hanno visto un modello simile: le regioni che controllano i geni sono diventate più accessibili in alcuni punti e meno accessibili in altri, e questi cambiamenti coincidevano tra i due gruppi. Ciò suggerisce che la perdita di uno di questi due geni conduce la cellula lungo lo stesso percorso confuso, anche se i geni stessi svolgono un lavoro chimico differente.
Le cellule in entrambi i gruppi mostravano segni di perdita della propria identità come cellule cerebrali precoci. Hanno smesso di esprimere i marcatori che definiscono la parte anteriore del cervello, fondamentale per la formazione del volto e del prosencefalo. Inveve, hanno iniziato a mostrare segni di trasformazione in qualcos'altro. Hanno iniziato ad attivare geni associati alla parte posteriore del sistema nervoso e alle cellule che formano il tessuto connettivo e l'osso. Hanno anche iniziato a esprimere geni che si trovano solitamente nei nervi sensoriali. Era come se le cellule avessero dimenticato il loro piano originale di diventare la parte anteriore del cervello e stessero invece cercando di costruire un tipo diverso di struttura. I ricercatori hanno anche notato che le cellule stavano attivando un set specifico di geni relativi alla percezione sensoriale e ai nervi periferici, un gruppo di nove geni che appariva in entrambi i tipi di cellule danneggiate.
Per capire perché ciò stesse accadendo, gli scienziati hanno esaminato gli interruttori principali che controllano questi geni, noti come fattori di trascrizione. Questi sono proteine che si legano al DNA per attivare o disattivare i geni. Hanno scoperto che in entrambi i gruppi di cellule, le proteine che di solito mantengono stabili le cellule cerebrali stavano perdendo la loro presa. Allo stesso tempo, un set diverso di proteine, noto come AP-1, stava prendendo il sopravvento e legandosi più fortemente al DNA. Questo nuovo set di proteine sembrava guidare le cellule verso la strada sbagliata, attivando i geni per il tessuto connettivo e i nervi sensoriali, pur sopprimendo i geni necessari per un cervello sano. I ricercatori hanno anche notato che le cellule stavano reagendo a un segnale chimico chiamato BMP, che di solito è coinvolto nella formazione della parte posteriore del corpo, e che questo segnale veniva attivato troppo fortemente.
Lo studio conferma che, anche se i due geni coinvolti nella sindrome di Kabuki svolgono compiti chimici differenti, il loro fallimento porta allo stesso errore di sviluppo nelle prime fasi della formazione del cervello. Le cellule perdono il senso della direzione, dimenticando di diventare la parte anteriore del cervello e scivolando invece verso uno stato che mescola caratteristiche di cervello, pelle e nervi sensoriali. Ciò accade prima che le cellule decidano normalmente di diventare tipi specifici di tessuto, suggerendo che la radice della sindrome risieda in questa confusione molto precoce. I ricercatori hanno identificato un elenco specifico di 103 geni che sono influenzati in entrambi i tipi di sindrome, fornendo un bersaglio chiaro per studi futuri. Sebbene lo studio non spieghi ancora come risolvere questo problema nei pazienti, offre una mappa chiara di dove il processo va storto, mostrando che le due forme della sindrome sono effettivamente due facce della stessa medaglia.
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