Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Este estudio demuestra que las variantes de pérdida de función en KMT2D o KDM6A, que causan los tipos 1 y 2 del síndrome de Kabuki respectivamente, convergen en un estado cromatínico y transcripcional compartido en el neuroectodermo derivado de iPSC humanas caracterizado por una identidad neural anterior desestabilizada y la inducción ectópica de programas dorsales, mesenquimales y sensoriales.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
El síndrome de Kabuki es una afección rara que afecta la forma en que el cuerpo y el cerebro de una persona se desarrollan antes del nacimiento. Las personas con este síndrome suelen presentar rasgos faciales distintivos, defectos cardíacos y discapacidades intelectuales. Durante décadas, los médicos supieron que el síndrome podía ser causado por problemas en dos genes diferentes, llamados KMT2D y KDM6A. Estos genes actúan como trabajadores especializados en la cuadrilla de construcción de una célula, ayudando a gestionar las etiquetas químicas que le dicen al ADN del cuerpo qué partes usar y cuáles ignorar. Un gen añade una marca química que normalmente activa los genes, mientras que el otro elimina una marca que mantiene los genes apagados. Aunque estos dos genes realizan tareas químicas opuestas, causan problemas muy similares en las personas. Esto ha llevado a los científicos a preguntarse si, a pesar de sus diferentes trabajos, podrían estar guiando al cuerpo en desarrollo por el mismo camino. Para averiguarlo, los investigadores necesitaban observar cómo se comportan estas células justo al principio de la vida, antes de que se conviertan en tejidos específicos como la piel o el cerebro.
Un equipo de científicos se propuso observar este desarrollo temprano en un entorno de laboratorio controlado. Comenzaron con una única línea de células madre humanas, que son células capaces de convertirse en cualquier tipo de tejido del cuerpo. Utilizando una herramienta de edición genética precisa, crearon dos nuevas versiones de estas células: una con una copia rota del primer gen y otra con una copia rota del segundo gen. Debido a que comenzaron con las mismas células originales, la única diferencia entre los dos nuevos grupos fue el gen específico que estaba roto. Los investigadores guiaron estas células para que se convirtieran en neuroectodermo, un grupo de células tempranas que eventualmente formarán el cerebro y el sistema nervioso. Detuvieron el proceso en un momento específico, ocho días después de comenzar, para tomar una instantánea de lo que estaba sucediendo dentro de las células. Midieron qué genes estaban activos y qué tan abierto estaba el ADN para ser leído, buscando señales de cómo estaban cambiando las células.
Los resultados mostraron que los dos grupos de células, a pesar de tener diferentes genes rotos, terminaron en un estado casi idéntico. Los investigadores descubrieron que cientos de genes cambiaron su actividad de la misma manera en ambos grupos. Algunos genes que deberían haber estado silenciosos se volvieron ruidosos, mientras que otros que deberían haber sido ruidosos se volvieron silenciosos. Cuando observaron la estructura física del ADN, vieron un patrón similar: las regiones que controlan los genes se volvieron más accesibles en algunos lugares y menos accesibles en otros, y estos cambios coincidían entre los dos grupos. Esto sugiere que perder cualquiera de estos dos genes lleva a la célula por el mismo camino confuso, incluso aunque los genes en sí realicen trabajos químicos diferentes.
Las células en ambos grupos mostraron signos de perder su identidad como células cerebrales tempranas. Dejaron de expresar los marcadores que definen la parte frontal del cerebro, la cual es crucial para la formación de la cara y el prosencéfalo. En su lugar, comenzaron a mostrar signos de convertirse en algo más. Empezaron a activar genes asociados con la parte posterior del sistema nervioso y con células que forman tejido conectivo y hueso. También comenzaron a expresar genes que se encuentran habitualmente en los nervios sensoriales. Era como si las células hubieran olvidado su plan original de convertirse en la parte frontal del cerebro y, en su lugar, estuvieran intentando construir un tipo de estructura diferente. Los investigadores también observaron que las células estaban activando un conjunto específico de genes relacionados con la percepción sensorial y los nervios periféricos, un grupo de nueve genes que aparecía en ambos tipos de células dañadas.
Para entender por qué estaba sucediendo esto, los científicos observaron los interruptores maestros que controlan estos genes, conocidos como factores de transcripción. Estas son proteínas que se unen al ADN para encender o apagar los genes. Descubrieron que en ambos grupos de células, las proteínas que normalmente mantienen estables a las células cerebrales estaban perdiendo su agarre. Al mismo tiempo, un conjunto diferente de proteínas, conocidas como AP-1, estaba tomando el control y uniéndose con más fuerza al ADN. Este nuevo conjunto de proteínas parecía estar dirigiendo a las células hacia el camino equivocado, activando los genes para el tejido conectivo y los nervios sensoriales mientras suprimía los genes necesarios para un cerebro sano. Los investigadores también descubrieron que las células estaban reaccionando a una señal química llamada BMP, que normalmente está involucrada en la formación de la parte posterior del cuerpo, y que esta señal se estaba activando con demasiada fuerza.
El estudio confirma que, aunque los dos genes implicados en el síndrome de Kabuki realizan tareas químicas diferentes, su fallo conduce al mismo error de desarrollo en las etapas más tempranas de la formación del cerebro. Las células pierden su sentido de dirección, olvidando convertirse en la parte frontal del cerebro y derivando, en su lugar, hacia un estado que mezcla características de cerebro, piel y nervios sensoriales. Esto sucede antes de que las células decidan normalmente convertirse en tipos de tejido específicos, lo que sugiere que la raíz del síndrome reside en esta confusión muy temprana. Los investigadores identificaron una lista específica de 103 genes que se ven afectados en ambos tipos de síndrome, proporcionando un objetivo claro para estudios futuros. Si bien el estudio aún no explica cómo solucionar esto en los pacientes, ofrece un mapa claro de dónde se tuerce el proceso, mostrando que las dos formas del síndrome son, de hecho, dos caras de la misma moneda.
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