Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
本研究は、それぞれカブキ症候群1型および2型を引き起こすKMT2DまたはKDM6Aの機能喪失変異が、ヒトiPSC由来神経外胚葉において、前部神経アイデンティティの不安定化、ならびに背側、間葉、および感覚プログラムの異所的な誘導を特徴とする、共通のクロマチンおよび転写状態へと収束することを実証している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
カブキ症候群は、出生前の身体と脳の発達に影響を与える稀な疾患です。カブキ症候群の人々は、特徴的な顔貌、心臓の欠陥、および知的障害を持つことがよくあります。数十年にわたり、医師たちはこの症候群がKMT2DとKDM6Aという名前の2つの異なる遺伝子の問題によって引き起こされる可能性があることを知っていました。これらの遺伝子は、細胞の建設クルーにおける専門の作業員のように機能し、DNAに対してどの部分を使用し、どの部分を無視するかを指示する化学的なタグの管理を助けています。一方の遺伝子は通常遺伝子をオンにする化学的な印を加え、もう一方の遺伝子は遺伝子をオフに保つ印を取り除きます。これら2つの遺伝子は異なる化学的タスクを実行しているにもかかわらず、人々において非常によく似た問題を引き起こします。このことは、異なる仕事をしているにもかかわらず、これらが発達中の身体を同じ経路へと導いているのではないかという疑問を科学者たちに抱かせました。このことを解明するために、研究者たちは、細胞が皮膚や脳のような特定の組織へと分化する前、つまり生命のまさに始まりの段階で、細胞がどのように振る舞うかを観察する必要がありました。
研究チームは、制御された実験室環境の中で、この初期の発達を観察することに乗り出しました。彼らは、あらゆる種類の組織に変化することができる細胞である、ヒトの単一の株の幹細胞からスタートしました。精密な遺伝子編集ツールを用いて、彼らは2つの新しいバージョンの細胞を作成しました。一つは最初の遺伝子のコピーが壊れたもの、もう一つは二番目の遺伝子のコピーが壊れたものです。同じ元の細胞から出発したため、これら2つの新しいグループ間の唯一の違いは、どの特定の遺伝子が壊れているかという点だけでした。研究者たちは、これらの細胞を、最終的に脳や神経系を形成することになる初期の細胞群である神経外胚葉へと誘導しました。彼らは、プロセスを開始してから8日後という特定の時点にプロセスを停止し、細胞内で何が起きているかのスナップショットを撮りました。彼らはどの遺伝子が活性化しているか、そしてDNAが読み取りに対してどれほど開いているかを測定し、細胞がどのように変化しているかの兆候を探りました。
結果は、これら2つのグループは、異なる遺伝子が壊れているにもかかわらず、ほぼ同じ状態に落ち着いたことを示しました。研究者たちは、数百の遺伝子が両方のグループにおいて全く同じ方法でその活動を変化させていることを見出しました。静かであるべき遺伝子が騒がしくなり、逆に騒がしいはずの遺伝子が静かになりました。DNAの物理的な構造を見たとき、彼らは同様のパターンを目にしました。遺伝子を制御する領域が、ある場所ではよりアクセスしやすくなり、別の場所ではアクセスしにくくなっており、これらの変化は両方のグループ間で一致していました。これは、これら2つの遺伝子のいずれかを失うことが、たとえそれらの遺伝子自体が異なる化学的作業を行っていたとしても、細胞を同じ混乱した経路へと導くことを示唆しています。
両方のグループの細胞は、初期の脳細胞としてのアイデンティティを失いつつある兆候を示しました。彼らは、顔や前脳の形成に不可欠な、脳の前部を定義するマーカーの発現を停止しました。代わりに、彼らは他のものへと変化し始めている兆候を示しました。彼らは、体の背面や結合組織および骨を形成する細胞に関連する遺伝子をオンにし始めました。また、感覚神経に見られる通常存在する遺伝子も発現し始めました。それはまるで、細胞が脳の前部になるという元の計画を忘れ、代わりに別の種類の構造を構築しようとしているかのようでした。研究者たちはまた、細胞が感覚知覚や末梢神経に関連する特定の遺伝子セット（両方の壊れた細胞の両方に現れた9つの遺伝子）をオンにしていることにも気づきました。
なぜこのようなことが起きているのかを理解するために、科学者たちは、これらの遺伝子を制御するマスタースイッチである転写因子（DNAに結合して遺伝子をオンまたはオフにするタンパク質）を調べました。彼らは、両方の細胞グループにおいて、通常は脳細胞を安定させるタンパク質がそのグリップを失っていることを見出しました。同時に、AP-1として知られる別のタンパク質セットが主導権を握り、DNAに、より強く結合していることがわかりました。この新しいタンパク質セットは、細胞を誤った経路へと駆り立て、結合組織や感覚神経の遺伝子を活性化させる一方で、健康な脳に必要な遺伝子を抑制しているようでした。研究者たちはまた、細胞がBMPと呼ばれる化学信号に反応していることにも気づきました。これは通常、体の背面を形成することに関与するものですが、この信号が強すぎる形でオンになっていることがわかりました。
この研究は、カブキ症候群に関与するこれら2つの遺伝子が異なる化学的タスクを実行しているとしても、その不全が脳形成の極めて初期の段階において同じ発達エラーを引き起こすことを裏付けています。細胞は方向感覚を失い、脳の前部になることを忘れ、代わりに脳、皮膚、および感覚神経の特性が混ざり合った状態へと漂流します。これは、細胞が通常特定の組織になる決定を下す前の段階で起こるため、症候群の根源がこの非常に早い段階の混乱にあることを示唆しています。研究者たちは、両方のタイプの症候群において影響を受ける103の特定の遺伝子リストを特定し、将来の研究のための明確な標的を提供しました。この研究は、まだ患者におけるこれをどのように修正するかを説明してはいませんが、プロセスのどこで間違いが生じるかについての明確な地図を提供しており、これら2つの形態が確かに「表裏一体」であることを示しています。
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