Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Deze studie toont aan dat loss-of-function-varianten in ofwel KMT2D of KDM6A, die respectievelijk Kabuki syndroom type 1 en type 2 veroorzaken, convergeren naar een gedeelde chromatine- en transcriptionele staat in menselijke iPSC-afgeleide neuroectoderm, gekenmerkt door een gedestabiliseerde anterieure neurale identiteit en een ectopische inductie van dorsale, mesenchymale en sensorische programma's.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Kabuki-syndroom is een zeldzame aandoening die invloed heeft op de manier waarop het lichaam en de hersenen van een persoon zich voor de geboorte ontwikkelen. Mensen met dit syndroom hebben vaak kenmerkende gelaatstrekken, hartafwijkingen en intellectuele beperkingen. Decennialang wisten artsen dat het syndroom veroorzaakt kon worden door problemen in twee verschillende genen, genaamd KMT2D en KDM6A. Deze genen fungeren als gespecialiseerde arbeiders in de bouwploeg van een cel, waarbij ze helpen bij het beheren van de chemische labels die het DNA van het lichaam vertellen welke delen gebruikt moeten worden en welke genegeerd moeten worden. Het ene gen voegt een chemisch kenmerk toe dat genen meestal aanzet, terwijl het andere een kenmerk verwijdert dat genen uitzet. Ondanks dat deze twee genen tegengestelde chemische taken uitvoeren, veroorzaken ze zeer vergelijkbare problemen bij mensen. Dit heeft wetenschappers ertoe gebracht zich af te vragen of, ondanks hun verschillende taken, ze de ontwikkelende het lichaam wellicht langs hetzelfde pad leiden. Om dit te ontdekken, moesten onderzoekers kijken naar hoe deze cellen zich gedragen op het moment dat ze nog aan het begin van het leven staan, voordat ze zijn veranderd in specifieke weefsels zoals huid of hersenen.
Een team van wetenschappers zette zich scharpe doelstelling om deze vroege ontwikkeling in een gecontroleerde laboratoriumomgeving te observeren. Ze begonnen met één enkele lijn menselijke stamcellen, wat cellen zijn die in elk type weefsel van het lichaam kunnen veranderen. Met behulp van een nauwkeurige genbewerkingstool creëerden ze twee nieuwe versies van deze cellen: één met een defecte kopie van het eerste gen en een andere met een defecte kopie van het tweede gen. Omdat ze met dezelfde oorspronkelijke cellen begonnen, was het enige verschil tussen de twee nieuwe groepen de specifieke kapotte gen. De onderzoekers stuurden deze cellen vervolgens om neuroectoderm te worden, een groep vroege cellen die uiteindelijk de hersenen en het zenuwstelsel zullen vormen. Ze stopten het proces op een specifiek tijdstip, acht dagen na de start, om een momentopname te maken van wat er binnen de cellen gebeurde. Ze maten welke genen actief waren en hoe open het DNA was voor het worden gelezen, op zoek naar tekenen van hoe de cellen veranderden.
De resultaten toonden aan dat de twee groepen cellen, ondanks hun verschillende defecte genen, bijna in dezelfde staat terechtkwamen. De onderzoekers ontdekten dat honderden genen op exact dezelfde manier van activiteit veranderden in beide groepen. Sommige genen die stil zouden moeten zijn werden luid, terwijl anderen die luid zouden moeten zijn juist stil werden. Wanneer ze naar de fysieke structuur van het DNA keken, zagen ze een vergelijkbaar patroon: de regio's die genen aansturen werden op sommige plaatsen toegankelijker en op andere minder toegankelijk, en deze veranderingen kwamen overeen tussen de twee groepen. Dit suggereert dat het verlies van een van deze twee genen de cel op hetzelfde verwarrende pad leidt, zelfs als de genen zelf verschillende chemische taken uitvoeren.
De cellen in beide groepen vertoonden tekenen van het verlies van hun identiteit als vroege hersencellen. Ze stopten met het uiten van de markers die het voorste deel van de hersenen definiëren, wat cruciaal is voor de vorming van het gezicht en de voorhersenen. In plaats daarvan begonnen ze tekenen te vertonen van het worden van iets anders. Ze begonnen genen te activeren die geassocieerd zijn met de achterkant van het zenuwstelsel en met cellen die bindweefsel en bot vormen. Ze begonnen ook genen te uiten die gewoonlijk worden aangetroffen in sensorische zenuwen. Het was alsof de cellen hun oorspronkelijke plan om het voorste deel van de hersenen te worden waren vergeten en in plaats daarvan probeerden een ander soort structuur te bouen. De onderzoekers merkten ook op dat de cellen een specifieke set genen activeerden die gerelateerd zijn aan zintuiglijke waarneming en perifere zenuwen, een groep van negen genen die in beide typen defecte cellen voorkwam.
Om te begrijpen waarom dit gebeurde, keken de wetenschappers naar de hoofdschakelaars die deze genen controleren, bekend als transcriptiefactoren. Dit zijn eiwitten die zich aan het DNA binden om genen aan of uit te zetten. Ze ontdekten dat in beide celgroepen de eiwitten die de hersencellen normaal gesproken stabiel houden, hun grip verloren. Tegelijkertijd nam een andere set eiwitten, bekend als AP-1, de controle over en bond sterker aan het DNA. Deze nieuwe set eiwitten leek de cellen naar het verkeerde pad te drijven, door genen voor bindweefsel en sensorische zenuwen te activeren terwijl ze de genen die nodig zijn voor een gezonde hersenontwikkeling onderdrukken. De onderzoekers ontdekten ook dat de cellen reageerden op een chemisch signaal genaamd BMP, dat normaal gesproken betrokken is bij de vorming van de achterkant van het lichaam, en dat dit signaal te sterk werd geactiveerd.
De studie bevestigt dat zelfs wanneer de twee genen die betrokken zijn bij het Kabuki-syndroom verschillende chemische taken uitvoeren, hun falen leidt tot dezelfde ontwikkelingsfout in de vroegste stadia van de hersenvorming. De cellen verliezen hun richtinggevoel, vergeten de voorhersenen te worden en drijven in plaats daarvan af naar een staat die een mix is van hersen-, huid- en sensorische zenuwkenmerken. Dit gebeurt voordat de cellen normaal gesproken besluiten om specifieke typen weefsel te worden, wat suggereert dat de kern van het syndroom in deze zeer vroege verwarring ligt. De onderzoekers identificeerden een specifieke lijst van 103 genen die in beide typen van het syndroom worden beïnvloed, wat een duidelijk doel biedt voor toekomstig onderzoek. Hoewel de studie nog niet uitlegt hoe dit bij patiënten kan worden hersteld, biedt het een duidelijke kaart van waar het proces misgaat, waarmee wordt aangetoond dat de twee vormen van het syndroom inderdaad twee zijden van dezelfde munt zijn.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.