Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
Cette étude démontre que les variants de perte de fonction de KMT2D ou de KDM6A, qui causent respectivement les syndromes de Kabuki de type 1 et 2, convergent vers un état chromatinien et transcriptionnel partagé dans le neuroectoderme humain dérivé d'iPSC, caractérisé par une identité neurale antérieure déstabilisée et une induction ectopique de programmes dorsaux, mésenchymateux et sensoriels.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Le syndrome de Kabuki est une maladie rare qui affecte le développement du corps et du cerveau avant la naissance. Les personnes atteintes de ce syndrome présentent souvent des traits du visage distinctifs, des malformations cardiaques et des déficiences intellectuelles. Pendant des décennies, les médecins savaient que le syndrome pouvait être causé par des problèmes dans deux gènes différents, nommés KMT2D et KDM6A. Ces gènes agissent comme des travailleurs spécialisés dans l'équipe de construction d'une cellule, aidant à gérer les marqueurs chimiques qui indiquent à l'ADN du corps quelles parties utiliser et lesquelles ignorer. Un gène ajoute une marque chimique qui active généralement les gènes, tandis que l'autre retire une marque qui maintient les gènes éteints. Bien que ces deux gènes accomplissent des tâches chimiques opposées, ils provoquent des problèmes très similaires chez les personnes atteintes. Cela a amené les scientifiques à se demander si, malgré leurs fonctions différentes, ils ne guideraient pas le développement du corps selon le même chemin. Pour le découvrir, les chercheurs avaient besoin d'observer comment ces cellules se comportent au tout début de la vie, avant qu'elles ne se transforment en tissus spécifiques comme la peau ou le cerveau.
Une équipe de scientifiques s'est donné pour mission d'observer ce développement précoce dans un cadre de laboratoire contrôlé. Ils ont commencé avec une seule lignée de cellules souches humaines, qui sont des cellules capables de se transformer en n'importe quel type de tissu du corps. En utilisant un outil d'édition génique précis, ils ont créé deux nouvelles versions de ces cellules : une avec une copie cassée du premier gène et une autre avec une copie cassée du second gène. Comme ils étaient partis de la même lignée cellulaire originale, la seule différence entre les deux nouveaux groupes était le gène spécifique qui était défectueux. Les chercheurs ont ensuite guidé ces cellules pour qu'elles deviennent un neuroectoderme, un groupe de cellules précoces qui finiront par former le cerveau et le système nerveux. Ils ont interrompu le processus à un moment précis, huit jours après le début, pour prendre un instantané de ce qui se passait à l'intérieur des cellules. Ils ont mesuré quels gènes étaient actifs et à quel point l'ADN était ouvert pour être lu, cherchant des signes de la façon dont les cellules changeaient.
Les résultats ont montré que les deux groupes de cellules, malgré leurs gènes cassés différents, finissaient par atteindre presque le même état. Les chercheurs ont découvert que des centaines de gènes changeaient leur activité exactement de la même manière dans les deux groupes. Certains gènes qui auraient dû être silencieux sont devenus bruyants, tandis que d'autres qui auraient dû être bruyants sont devenus silencieux. Lorsqu'ils ont examiné la structure physique de l'ADN, ils ont vu un schéma similaire : les régions qui contrôlent les gènes sont devenues plus accessibles à certains endroits et moins accessibles à d'autres, et ces changements correspondaient entre les deux groupes. Cela suggère que la perte de l'un ou l'autre de ces deux gènes mène la cellule sur le même chemin déroutant, même si les gènes eux-mêmes accomplissent des travaux chimiques différents.
Les cellules des deux groupes présentaient des signes de perte de leur identité en tant que cellules cérébrales précoces. Elles ont cessé d'exprimer les marqueurs qui définissent la partie antérieure du cerveau, laquelle est cruciale pour la formation du visage et du cerveau antérieur. Au lieu de cela, elles ont commencé à montrer des signes de transformation en autre chose. Elles ont commencé à activer des gènes associés à la partie postérieure du système nerveux et aux cellules qui forment le tissu conjonctif et l'os. Elles ont également commencé à exprimer des gènes que l'on trouve habituellement dans les nerfs sensoriels. C'était comme si les cellules avaient oublié leur plan original pour devenir l'avant du cerveau et essayaient plutôt de construire un type de structure différent. Les chercheurs ont également remarqué que les cellules activaient un ensemble spécifique de gènes liés à la perception sensorielle et aux nerfs périphériques, un groupe de neuf gènes qui apparaissait dans les deux types de cellules défectueuses.
Pour comprendre pourquoi cela se produisait, les scientifiques ont examiné les interrupteurs maîtres qui contrôlent ces gènes, appelés facteurs de transcription. Ce sont des protéines qui se lient à l'ADN pour activer ou désactiver les gènes. Ils ont découvert que dans les deux groupes de cellules, les protéines qui maintiennent habituellement la stabilité des cellules cérébrales perdaient leur emprise. Parallèlement, un autre ensemble de protéines, connues sous le nom d'AP-1, prenait le dessus et se liait plus fortement à l'ADN. Ce nouvel ensemble de protéines semblait diriger les cellules vers la mauvaise voie, activant les gènes des tissus conjonctifs et des nerfs sensoriels tout en supprimant les gènes nécessaires à un cerveau sain. Les chercheurs ont également constaté que les cellules réagissaient à un signal chimique appelé BMP, qui est habituellement impliqué dans la formation de la partie postérieure du corps, et que ce signal était activé trop fortement.
L'étude confirme que même si les deux gènes impliqués dans le syndrome de Kabuki accomplissent des tâches chimiques différentes, leur défaillance conduit à la même erreur de développement lors des premières étapes de la formation du cerveau. Les cellules perdent leur sens de l'orientation, oubliant de devenir l'avant du cerveau pour dériver à la place vers un état qui mélange des caractéristiques du cerveau, de la peau et des nerfs sensoriels. Cela se produit avant que les cellules ne décident normalement de devenir des types de tissus spécifiques, suggérant que la racine du syndrome réside dans cette confusion très précoce. Les chercheurs ont identifié une liste spécifique de 103 gènes qui sont affectés dans les deux types de syndrome, fournissant une cible claire pour les études futures. Bien que l'étude n'explique pas encore comment corriger cela chez les patients, elle offre une carte précise de l'endroit où le processus échoue, montrant que les deux formes du syndrome sont effectivement les deux faces d'une même pièce.
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