Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
본 연구는 각각 카부키 증후군 1형과 2형을 유발하는 KMT2D 또는 KDM6A의 기능 상실 변이가, 인간 iPSC 유래 신경외배엽에서 전방 신경 정체성의 불안정화와 배측, 중간엽 및 감각 프로그램의 이소성 유도로 특징지어지는 공유된 염색질 및 전사 상태로 수렴함을 입증한다.
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카부키 증후군(Kabuki syndrome)은 태어나기 전 사람의 몸과 뇌가 어떻게 발달하는지에 영향을 미치는 희귀한 질환입니다. 카부키 증후군을 가진 사람들은 종종 독특한 얼굴 특징, 심장 결함, 그리고 지적 장애를 보입니다. 수십 년 동안 의사들은 이 증후군이 KMT2D와 KDM6A라는 이름의 서로 다른 두 유전자의 문제로 인해 발생할 수 있다는 것을 알고 있었습니다. 이 유전자들은 세포의 건설 현장에서 전문 작업자처럼 작용하여, DNA가 어떤 부분을 사용하고 어떤 부분을 무시할지 알려주는 화학적 표식을 관리하는 데 도움을 줍니다. 한 유전자는 유전자를 켜는 역할을 하는 화학적 표식을 추가하고, 다른 유전자는 유전자를 꺼두는 역할을 하는 표식을 제거합니다. 이 두 유전자는 서로 반대되는 화학적 과업을 수행함에도 불구하고, 사람들에게 매우 유사한 문제를 일으킵니다. 이는 과학자들로 하여금, 이들이 서로 다른 일을 수행함에도 불구하고 결국 인체의 발달을 동일한 경로로 안내하고 있는 것이 아닌지 의구심을 갖게 했습니다. 이를 알아내기 위해 연구자들은 세포가 피부나 뇌와 같은 특정 조직으로 변하기 전, 생명의 아주 초기 단계에서 세포가 어떻게 행동하는지 관찰해야 했습니다.
연구팀은 통제된 실험실 환경에서 이러한 초기 발달 과정을 관찰하기 위해 나섰습니다. 그들은 신체의 어떤 조직으로도 변할 수 있는 세포인 인간 줄기세포 한 라인에서 시작했습니다. 정밀한 유전자 편집 도구를 사용하여, 그들은 두 가지 새로운 버전의 세포를 만들었습니다. 하나는 첫 번째 유전자의 복사본이 고장 난 세포였고, 다른 하나는 두 번째 유전자 복사본이 고장 난 세포였습니다. 동일한 원래의 세포에서 시작했기 때문에, 이 두 새로운 그룹 사이의 유일한 차이점은 고장 난 특정 유전자가 무엇인지였습니다. 연구진은 이 세포들이 신경외배엽(neuroectoderm), 즉 궁극적으로 뇌와 신경계를 형성하게 될 초기 세포 집단이 되도록 유도했습니다. 그들은 세포 내부에서 무슨 일이 일어나고 있는지 스냅샷을 찍기 위해, 과정을 시작한 지 8일째 되는 특정 시점에 과정을 멈추었습니다. 그들은 어떤 유전자가 활성화되어 있는지와 DNA가 읽히기에 얼마나 열려 있는지를 측정하여, 세포가 어떻게 변화하고 있는지에 대한 징후를 살펴보았습니다.
결과에 따르면, 두 그룹의 세포는 서로 다른 유전자가 고장 났음에도 불구하고 거의 동일한 상태에 도as달했습니다. 연구진은 수백 개의 유전자가 두 그룹 모두에서 정확히 같은 방식으로 활동이 변했다는 것을 발견했습니다. 조용해야 할 일부 유전자는 시끄러워졌고, 시끄러워야 할 일부 유전자는 조용해졌습니다. DNA의 물리적 구조를 살펴보았을 때, 유전자를 제어하는 영역이 어떤 곳에서는 더 접근 가능해지고 어떤 곳에서는 덜 접근 가능해지는 유사한 패턴을 보였으며, 이러한 변화는 두 그룹 사이에서 일치했습니다. 이는 두 유전자 중 어느 하나를 잃는 것이, 비록 그 유전자들이 서로 다른 화학적 작업을 수행할지라도, 세포를 동일한 혼란스러운 경로로 이끈다는 것을 시사합니다.
두 그룹의 세포 모두 초기 뇌 세포로서의 정체성을 잃어가고 있다는 징후를 보였습니다. 그들은 얼굴과 전뇌(forebrain)를 형성하는 데 중요한 전뇌 부위의 특성을 정의하는 마커들을 발현하는 것을 멈췄습니다. 대신, 그들은 다른 무언가가 되려는 징후를 보이기 시작했습니다. 그들은 신경계의 뒷부분 및 결합 조직과 뼈를 형성하는 세포와 관련된 유전자들을 켜기 시작했습니다. 또한 그들은 보통 감각 신경에서 발견되는 유전자들도 발현하기 시작했습니다. 그것은 마치 세포들이 전뇌가 되려던 원래의 계획을 잊어버리고, 대신 다른 종류의 구조물을 짓기 위해 노력하는 것과 같았습니다. 연구진은 또한 세포들이 감각 지각 및 말초 신경과 관련된 특정 유전자 세트, 즉 두 유형의 고장 난 세포 모두에서 나타난 9개의 유전자 집단을 활성화하고 있다는 것을 관찰했습니다.
이것이 왜 일어나고 있는지 이해하기 위해, 과학자들은 이 유전자들을 조절하는 마스터 스위치인 전사 인자(transcription factors)를 살펴보았습니다. 전사 인자는 DNA에 결합하여 유전자를 켜거나 끄는 단백질입니다. 그들은 두 그룹의 세포 모두에서 뇌 세포를 안정적으로 유지하던 단백질들이 접착력을 잃고 있다는 것을 발견했습니다. 동시에, AP-1이라고 알려진 다른 단백질 세트가 더 강하게 DNA에 결합하며 장악하고 있었습니다. 이 새로운 단백질 세트는 세포를 잘못된 경로로 몰아넣어, 결합 조직과 감각 신경을 위한 유전자를 활성화하는 동시에 건강한 뇌에 필요한 유전자는 억제하는 것으로 보였습니다. 연구진은 또한 세포들이 신체의 뒷부분을 형성하는 데 주로 관여하는 BMP라는 화학 신호에 반응하고 있으며, 이 신호가 너무 강하게 켜지고 있다는 것을 발견했습니다.
이 연구는 두 유전자가 수행하는 화학적 과업이 다름에도 불구하고, 이들의 결함이 뇌 형성의 가장 초기 단계에서 동일한 발달 오류를 초래한다는 것을 확인해 줍니다. 세포들은 방향 감각을 잃고, 전뇌가 되는 것을 잊은 채 뇌, 피부, 그리고 감각 신경의 특성이 뒤섞인 상태로 표류하게 됩니다. 이것은 세포들이 정상적으로 특정 유형의 조직이 되기로 결정하기 전 단계에서 발생하며, 이는 증후군의 근원이 이 매우 초기 단계의 혼란에 있음을 시사합니다. 연구진은 두 유형의 증후군 모두에서 영향을 받는 특정 103개의 유전자 목록을 식별해 냈으며, 이는 향후 연구를 위한 명확한 목표를 제공합니다. 이 연구가 아직 환자들에게 이를 어떻게 고칠 수 있는지 설명하지는 못하지만, 과정이 어디서 잘못되는지에 대한 명확한 지도를 제공하며, 두 형태의 증후군이 정말로 동전의 양면과 같다는 것을 보여줍니다.
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