Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि KMT2D या KDM6A में लॉस-ऑफ-फंक्शन वेरिएंट्स, जो क्रमशः काबुकी सिंड्रोम प्रकार 1 और 2 का कारण बनते हैं, मानव iPSC-व्युत्पन्न न्यूरोएक्टोडर्म में एक साझा क्रोमैटिन और ट्रांसक्रिप्शनल अवस्था पर अभिसरित होते हैं, जो अस्थिर अग्र तंत्रिका पहचान (anterior neural identity) और डार्सल, मेसेनकाइमल और संवेदी कार्यक्रमों के एक्टोपिक प्रेरण द्वारा अभिलक्षित है।
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काबुकी सिंड्रोम (Kabuki syndrome) एक दुर्लभ स्थिति है जो जन्म से पहले शरीर और मस्तिष्क के विकास को प्रभावित करती है। काबुकी सिंड्रोम से पीड़ित लोगों में अक्सर विशिष्ट चेहरे की विशेषताएं, हृदय दोष और बौद्धिक अक्षमताएं देखी जाती हैं। दशकों से, डॉक्टरों को पता था कि यह सिंड्रोम दो अलग-अलग जीनों, जिन्हें KMT2D और KDM6A नाम दिया गया है, की समस्याओं के कारण हो सकता है। ये जीन कोशिका की निर्माण टीम के विशेष श्रमिकों की तरह कार्य करते हैं, जो शरीर के डीएनए को यह बताने वाले रासायनिक टैगों को प्रबंधित करने में मदद करते हैं कि शरीर के किन हिस्सों का उपयोग करना है और किन्हें अनदेखा करना है। एक जीन एक ऐसा रासायनिक निशान जोड़ता है जो आमतौर पर जीनों को सक्रिय (on) करता है, जबकि दूसरा एक ऐसे निशान को हटाता है जो जीनों को निष्क्रिय (off) रखता है। भले ही ये दोनों जीन विपरीत रासायनिक कार्य करते हैं, लेकिन वे लोगों में बहुत समान समस्याएं पैदा करते हैं। इससे वैज्ञानिकों के मन में यह जिज्ञासा जगी कि उनके अलग-अलग कार्यों के बावजूद, क्या वे शरीर के विकास को एक ही पथ पर निर्देशित कर रहे हैं। यह जानने के लिए, शोधकर्ताओं को यह देखना था कि जीवन के बिल्कुल शुरुआती चरणों में, त्वचा या मस्तिष्क जैसे विशिष्ट ऊतकों (tissues) में बदलने से पहले, ये कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं।
वैज्ञानिकों की एक टीम ने एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में इस प्रारंभिक विकास को देखने का लक्ष्य रखा। उन्होंने मानव स्टेम कोशिकाओं (stem cells) की एक एकल रेखा से शुरुआत की, जो कोशिकाएं शरीर के किसी भी प्रकार के ऊतक में बदलने में सक्षम होती हैं। एक सटीक जीन-एडिटिंग टूल का उपयोग करके, उन्होंने इन कोशिकाओं के दो नए संस्करण बनाए: एक जिसमें पहले जीन की एक टूटी हुई प्रति थी और दूसरा जिसमें दूसरे जीन की एक टूटी हुई प्रति थी। चूंकि वे एक ही मूल कोशिकाओं से शुरू हुए थे, इसलिए इन दो नए समूहों के बीच एकमात्र अंतर वह विशिष्ट जीन था जो टूटा हुआ था। शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं को न्यूरोएक्टोडर्म (neuroectoderm) बनने के लिए निर्देशित किया, जो कोशिकाओं का एक समूह है जो अंततः मस्तिष्क और तंत्रिका तंत्र का निर्माण करते हैं। उन्होंने प्रक्रिया को आठ दिन बाद एक विशिष्ट बिंदु पर रोका, ताकि कोशिकाओं के भीतर क्या हो रहा है, उसका एक स्नैपशॉट लिया जा सके। उन्होंने यह मापा कि कौन से जीन सक्रिय थे और डीएनए कितना खुला था ताकि इसे पढ़ा जा सके, और उन संकेतों की तलाश की कि कोशिकाएं कैसे बदल रही थीं।
परिणामों ने दिखाया कि दोनों समूहों की कोशिकाओं ने, उनके अलग-अलग टूटे हुए जीनों के बावजूद, लगभग एक ही अवस्था प्राप्त कर ली थी। शोधकर्ताओं ने पाया कि सैकड़ों जीनों की गतिविधि दोनों समूहों में बिल्कुल एक ही तरह से बदल गई। कुछ जीन जो शांत रहने चाहिए थे वे मुखर (loud) हो गए, जबकि अन्य जो मुखर होने चाहिए थे वे शांत हो गए। जब उन्होंने डीएनए की भौतिक संरचना को देखा, तो उन्होंने एक समान पैटर्न देखा: नियंत्रण करने वाले क्षेत्र कुछ स्थानों पर अधिक सुलभ हो गए और कुछ स्थानों पर कम सुलभ, और ये परिवर्तन दोनों समूहों के बीच मेल खाते थे। यह सुझाव देता है कि इन दोनों में से किसी भी जीन को खोने से कोशिका उसी भ्रमित पथ पर चली जाती है, भले ही वे जीन स्वयं अलग-अलग रासायनिक कार्य करते हों।
दोनों समूहों की कोशिकाओं में प्रारंभिक मस्तिष्क कोशिकाओं के रूप में अपनी पहचान खोने के संकेत मिले। उन्होंने उन मार्करों को व्यक्त करना बंद कर दिया जो मस्तिष्क के अगले हिस्से (front part) को परिभाषित करते हैं, जो चेहरे और अग्र-मस्तिष्क (forebrain) के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण है। इसके बजाय, वे कुछ और बनने के संकेत दिखाने लगे। उन्होंने तंत्रिका तंत्र के पिछले हिस्से और संयोजी ऊतक (connective tissue) एवं हड्डी बनाने वाली कोशिकाओं से जुड़े जीन को सक्रिय करना शुरू कर दिया। वे उन जीनों को भी व्यक्त करने लगे जो संवेदी तंत्रिकाओं (sensory nerves) में पाए जाते हैं। ऐसा लग रहा था जैसे कोशिकाओं ने मस्तिष्क के अगले हिस्से के रूप में बनने की अपनी मूल योजना को भुला दिया हो और इसके बजाय वे एक अलग प्रकार की संरचना बनाने की कोशिश कर रही हों। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि कोशिकाएं संवेदी धारणा और परिधीय तंत्रिकाओं (peripheral nerves) से संबंधित जीनों के एक विशिष्ट सेट को सक्रिय कर रही थीं, जो नौ जीनों का एक समूह था जो दोनों प्रकार की टूटी हुई कोशिकाओं में दिखाई दिया।
यह समझने के लिए कि यह क्यों हो रहा था, वैज्ञानिकों ने उन मास्टर स्विचों को देखा जो इन जीनों को नियंत्रित करते हैं, जिन्हें ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स (transcription factors) कहा जाता है। ये प्रोटीन हैं जो जीनों को चालू या बंद करने के लिए डीएनए से जुड़ते हैं। उन्होंने पाया कि दोनों समूहों की कोशिकाओं में, वे प्रोटीन जो मस्तिष्क कोशिकाओं को स्थिर रखते थे, अपनी पकड़ खो रहे थे। साथ ही, एक अलग प्रोटीन सेट, जिसे AP-1 के रूप में जाना जाता है, अधिक मजबूती से डीएनए से जुड़कर हावी हो रहा था। यह नया प्रोटीन सेट कोशिकाओं को गलत पथ की ओर ले जा रहा था, जिससे संयोति ऊतक और संवेदी तंत्रिकाओं के लिए जीन सक्रिय हो रहे थे जबकि स्वस्थ मस्तिष्क के लिए आवश्यक जीनों को दबाया जा रहा था। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि कोशिकाएं एक रासायनिक संकेत के प्रति प्रतिक्रिया दे रही थीं जिसे BMP कहा जाता है, जो आमतौर पर शरीर के पिछले हिस्से के निर्माण में शामिल होता है, और यह संकेत बहुत अधिक मजबूती से सक्रिय हो रहा था।
यह अध्ययन पुष्टि करता है कि भले ही काबुकी सिंड्रोम में शामिल दोनों जीन अलग-अलग रासायनिक कार्य करते हैं, लेकिन उनकी विफलता मस्तिष्क निर्माण के शुरुआती चरणों में एक ही विकासात्मक त्रुटि की ओर ले जाती है। कोशिकाएं अपनी दिशा का बोध खो देती हैं, मस्तिष्क के अगले हिस्से के रूप में बनना भूल जाती हैं और इसके बजाय मस्तिष्क, त्वचा और संवेदी तंत्रिका विशेषताओं के मिश्रण वाली अवस्था की ओर बढ़ने लगती हैं। यह तब होता है जब कोशिकाएं सामान्य रूप से विशिष्ट ऊतकों में बदलने का निर्णय लेती हैं, जिससे पता चलता है कि सिंड्रोम की जड़ इस बहुत शुरुआती भ्रम में निहित है। शोधकर्ताओं ने 103 जीनों की एक विशिष्ट सूची की पहचान की जो दोनों प्रकार के सिंड्रोम में प्रभावित होते हैं, जो भविष्य के अध्ययनों के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान करती है। हालांकि यह अध्ययन अभी तक यह नहीं बताता कि मरीजों में इसे कैसे ठीक किया जाए, लेकिन यह एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि प्रक्रिया कहाँ गलत होती है, जो यह दर्शाता है कि दोनों प्रकार के सिंड्रोम वास्तव में एक ही सिक्के के दो पहलू हैं।
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