TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

يعد سرطان الغدة الدرقية الشكل الأكثر شيوعاً للسرطان الذي يصيب الغدد الهرمونية في الجسم، وأكثر أنواعه تكراراً هو سرطان الغدة الدرقية الحليمي. وبينما تكون العديد من الحالات بطيئة النمو ويمكن علاجها، إلا أن نسبة صغيرة من المرضى يصابون بأورام تعود للظهور، أو تنتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم، أو تتوقف عن الاستجابة للعلاجات القياسية. ولفهم سبب تحول بعض الأورام إلى أورام خطيرة، لا ينظر العلماء فقط إلى الخلايا السرطانية نفسها، بل إلى الحي الذي تعيش فيه، والمعروف باسم البيئة الدقيقة للورم. يشمل هذا الحي الأوعية الدموية، والألياف الهيكلية، وخلايا مناعية متنوعة. ومن بين هذه الخلايا المناعية، تُعد البلاعم (الخلايا البلعمية) مهمة بشكل خاص. في الحالة الطبيعية، تعمل هذه الخلايا كفريق تنظيف للجسم، حيث تلتهم الحطام وتحارب العدوى. ومع ذلك، داخل الورم، يمكن خداعها لتغيير جانبها؛ فبدلاً من مهاجمة السرطان، يمكنها التحول إلى حالة داعمة تساعد الورم على النمو والانتشار والاختباء من الجهاز المناعي. وغالباً ما يوصف هذا التحول بأنه تغير من "وضع القتال" إلى "وضع المساعدة".

لقد بحث باحثون من جامعة شمال الصين للعلوم وعدد من المستشفيات في مقاطعة هيبي مؤخراً في بروتين محدد يسمى TMPRSS6 لمعرفة ما إذا كان يلعب دوراً في ديناميكيات هذا الحي الخطير. وقد اشتبهوا في أن هذا البروتين، المعروف بدوره في تنظيم مستويات الحديد في الجسم، قد يكون مشاركاً أيضاً في كيفية تفاعل خلايا سرطان الغدة الدرقية مع الجهاز المناعي. ومن خلال دراسة عينات من الأنسجة البشرية، وزراعة الخلايا السرطانية في المختبر، واختبارها في الفئران، اكتشف الفريق أن المستويات العالية من هذا البروتين ترتبط بسلوك أكثر عدوانية للسرطان. والأهم من ذلك، وجدوا أنه عند إزالة هذا البروتين من الخلايا السرطانية، نما السرطان بشكل أبطأ، وتوقفت الخلايا المناعية المجاورة عن التصرف كمساعدين وبدأت تعمل كمقاتلين مرة أخرى.

بدأ التحقيق بالنظر في قواعد بيانات عامة ضخمة تحتوي على معلومات جينية من آلاف المرضى. وقارن الباحثون النشاط الجيني لأورام الغدة الدرقية مقابل أنسجة الغدة الدرقية الطبيعية. ووجدوا أن الجين المسؤول عن صنع TMPRSS6 كان أكثر نشاطاً بشكل ملحوست في أنسجة السرطان. وعندما نظروا عن كثب إلى المشهد المناعي لهذه الأورام، لاحظوا نمطاً واضحاً: كلما زاد وجود TMPRSS6، زادت تشابهاً الخلايا المناعية مع النوع "المساعد" الذي يدعم نمو الورم. وتحديداً، أظهرت البيانات ارتباطاً قوياً بين المستويات العالية من هذا البروتين والمؤشرات المرتبطة بالبلاعم التي تم تسخيرها لخدمة الورم. هذا الملاحظة الأولية أشارت إلى أن TMPRSS6 قد يكون لاعباً رئيسياً في خلق بيئة يمكن للسرطان أن يزدهر فيها.

وللتأكد مما إذا كان هذا الاتصال حقيقياً وليس مجرد مصادفة إحصائية، انتقل العلماء إلى المختبر. استخدموا ثلاثة أنواع مختلفة من الخلايا: نوعان من خلايا سرطان الغدة الدرقية الحليمي البشري ونوع واحد من خلايا الغدة الدرقية الطبيعية. وأكدوا أن الخلايا السرطانية تنتج طبيعياً كميات أعلى بك הרבה من TMPRSS6 مقارنة بالخلايا السليمة. بعد ذلك، استخدموا أداة جزيئية دقيقة لإسكات الجين الذي يصنع هذا البروتين في الخلايا السرطائية، مما أدى فعلياً إلى إيقافه. وبمجرد إزالة البروتين، تغير سلوك الخلايا السرطانية بشكل كبير. ففي الاختبارات القياسية المصممة لقياس سرعة تكاثر الخلايا، نمت الخلايا التي تفتقر إلى TMPRSS6 بشكل أبطأ بكثير من المجموعة الضابطة. وبالمثل، عندما اختبر الباحثون قدرة الخلايا على الحركة والغزو عبر الحواجز — وهي عملية تحاكي كيفية انتشار السرطان في الجسم — كانت الخلايا التي تفتقر إلى البروتين أقل عدوانية بكثير؛ إذ لم تتمكن ببساطة من الهجرة أو الغزو بفعالية كما تفعل الخلايا التي لا تزال تحتوي على البروتين.

ثم استكشفت الدراسة كيف تتواصل هذه الخلايا السرطانية مع الجهاز المناعي. أعد الباحثون تجربة فريدة حيث وضعوا خلايا سرطانية في حاوية خاصة فوق طبقة من الخلايا المناعية. كان النوعان مفصولين بشبكة دقيقة تسم تسمح بمرور المواد الكيميائية ولكنها تمنع الخلايا من التلامس. سمح هذا الإعداد للعلماء برؤية كيفية تأثير الخلايا السرطانية على الخلايا المناعية دون اتصال مباشر. استخدموا خلايا مناعية تم توجيهها إلى حالة محايدة ثم عرضوها إما لخلايا سرطانية عادية أو لخلايا سرطانية تم إيقاف بروتين TMPRSS6 فيها. عندما تعرضت الخلايا المناعية للخلايا السرطانية العادية، اتخذت الملف الشخصي "المساعد"، حيث أنتجت مواد كيميائية تشجع نمو الورم وتثبط الاستجابة المناعية. ومع ذلك، عندما تعرضت الخلايا المناعية للخلايا السرطانية التي تم إسكات البروتين فيها، تغير سلوكها؛ فتوقفت عن إنتاج المواد الكيميائية "المساعدة" وبدأت في إنتاج إشارات مرتبطة بـ "وضع القتال"، وهو الوضع الأفضل لمهاجمة الأورام. وهذا يشير إلى أن الخلايا السرطانية كانت تستخدم TMPRSS6 لإرسال إشارات تدرب الجهاز المناعي ليكون ودوداً تجاه السرطان، وأن إزالة البروتين قد كسر ذلك التدريب.

ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في نظام حي، أجرى الفريق تجربة باستخدام الفئران. قاموا بحقن خلايا سرطانية في جلد ستة من الفئران، مما أدى إلى تكوين أورام صغيرة. تلقى نصف الفئران خلايا سرطانية ذات البروتين الطبيعي، وتلقى النصف الآخر خلايا تم إسكات البروتين فيها. وعلى مدار عدة أسابيع، نمت الأورام في الفئران التي عولجت بالخلا cells التي أُسكت فيها البروتين بشكل أبطأ بكثير. وفي نهاية الدراسة، كانت الأورام في المجموعة المعالجة أصغر بنسبة 59 بالمائة تقريباً من حيث الوزن مقار بالمجموعة الضابطة. أكدت هذه النتيجة أن إزالة TMPRSS6 يمكن أن يبطئ نمو الورم بشكل كبير في كائن حي، على الرغم من أن الفئران المستخدمة في التجربة كانت تمتلك أجهزة مناعية ضعيفة جداً بحيث لا تظهر التفاعل الكامل بين السرطان والجهاز المناعي.

وعلى الرغم من هذه النتائج الواعدة، فقد كان الباحثون حذرين في تحديد حدود اكتشافهم. فقد أشاروا إلى أنه بينما رأوا تغيراً واضحاً في الإشارات الكيميائية المرسلة بين السرطان والمناعة، إلا أنهم لم يحددوا جزيء الرسول المحدد الذي يحمل الرسالة. ومن المحتمل أن يؤثر البروتين على الخلايا السرطانية بشكل مباشر، مما يجعلها أقل عدوانية، ويؤثر أيضاً بشكل غير مباشر على الجهاز المناعي من خلال مسار منفصل. لم تثبت الدراسة أن أحدهما تسبب في الآخر في سلسلة واحدة متصلة من الأحداث. علاوة على ذلك، نظرًا لأن TMPRSS6 يلعب دوراً حيوياً في تنظيم مستويات الحديد في جميع أنحاء الجسم، فإن مجرد حظره كعلاج قد يؤدي إلى تعطيل توازن الحديد في الجسم. وخلص الباحثون إلى أنه بينما يعد TMPRSS6 مرشحاً قوياً لفهم كيفية تحول سرطان الغدة الدرقية إلى حالة عدوانية وكيفية تلاعبه بالجهاز المناعي، إلا أن هناك حاجة لمزيد من العمل لفهم كيفية عمله بالضبط وما إذا كان يمكن استهدافه بأمان للعلاج. وتوفر نتائجهم أساساً متيناً للدراسات المستقبلية لاستكشاف كيفية تشكيل هذا البروتين للبيئة الورمية وتحديد ما إذا كان يمكن استخدامه لتحسين العلاج لمرضى سرطان الغدة الدرقية الذين يصعب علاجهم.