TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

Schildklierkanker is de meest voorkomende vorm van kanker die de hormoonklieren van het lichaam aantast, en het meest frequente type wordt papillair schildkliercarcinoom genoemd. Hoewel veel gevallen traag groeiend en behandelbaar zijn, ontwikkelt een klein percentage patiënten tumoren die terugkeren, uitzaaien naar andere delen van het lichaam of niet meer reageren op standaardtherapieën. Om te begrijpen waarom sommige tumoren gevaarlijk worden, kijken wetenschappers niet alleen naar de kankercellen zelf, maar ook naar de buurt waarin ze leven, ook wel het tumormicro-milieu genoemd. Deze buurt omvat bloedvaten, structurele vezels en diverse immuuncellen. Onder deze immuuncellen zijn macrofagen bijzonder belangrijk. Normaal gesproken fungeren deze cellen als de schoonmaakploeg van het lichaam, die puin opruimt en infecties bestrijdt. Echter, binnen een tumor kunnen ze worden misleid om van kant te wisselen. In plaats van de kanker aan te vallen, kunnen ze transformeren naar een ondersteunende staat die de tumor helpt groeien, zich te verspreiden en zich te verbergen voor het immuunsysteem. Deze verschuiving wordt vaak beschreven als een verandering van een strijdmodus naar een helpmodus.

Onderzoekers van de North China University of Science and Technology en verschillende ziekenhuizen in de provincie Hebei hebben onlangs een specifiek eiwit genaamd TMPRSS6 onderzocht om te zien of het een rol speelt in deze gevaarlijke buurt-dynamiek. Ze vermoedden dat dit eiwit, dat bekend staat om het helpen reguleren van ijzerniveaus in het lichaam, ook betrokken zou kunnen zijn bij hoe schildklierkankercellen interageren met het immuunsysteem. Door menselijke weefselmonsters te bestudelen, kankercellen in het laboratorium te kweken en experimenten uit te voeren op muizen, ontdekte het team dat hoge niveaus van dit eiwit gekoppeld zijn aan agressiever kankergedrag. Belangrijker nog, ze ontdekten dat wanneer ze dit eiwit uit de kankercellen verwijderden, de kanker langzamer groeide en de nabijgelegen immuuncellen stopten met zich als helpers te gedragen en weer meer als strijders gingen handelen.

Het onderzoek begon met het bekijken van grote publieke databases met genetische informatie van duizenden patiënten. De onderzoekers vergeleken de genetische activiteit van schildkliertumoren met normaal schildklierweefsel. Ze ontdekten dat het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van TMPRSS6 aanzienlijk actiever was in de kankercellen. Toen ze nauwkeuriger naar het immuunlandschap van deze tumoren keken, merkten ze een duidelijk patroon op: hoe meer TMPRSS6 aanwezig was, hoe meer de immuuncellen leken op het "helpende" type dat de tumorgroei ondersteunt. Specifiek toonden de gegevens een sterke link tussen hoge niveaus van dit eiwit en markers geassocieerd met macrofagen die door de tumor zijn toegeëigend. Deze initiële observatie suggereerde dat TMPRSS6 een sleutelspeler zou kunnen zijn in het creëren van een omgeving waarin kanker kan gedijen.

Om te testen of deze connectie echt was en niet slechts een statistisch toeval, gingen de wetenschappers over tot het laboratoriumwerk. Ze gebruikten drie verschillende soorten cellen: twee typen humane papillaire schildklierkankercellen en één type normale schildkliercel. Ze bevestigden dat de kankercellen van nature veel hogere hoeveelheden TMPRSS6 produceerden dan de gezonde cellen. Vervolgens gebruikten ze een precies moleculair instrument om het gen dat dit eiwit maakt in de kankercellen te stilleggen, waardoor het effectief werd uitgeschakeld. Zodra het eiwit werd verwijderd, veranderde het gedrag van de kankercellen drastisch. In standaardtests die bedoeld zijn om te meten hoe snel cellen zich vermenigvuldigen, groeiden de cellen zonder TMPRSS6 veel langzamer dan de controlegroep. Ook toen de onderzoekers de bekwaamheid van de cellen testten om door barrières te bewegen en te infiltreren — een proces dat nabootst hoe kanker zich door het lichaam verspreidt — waren de cellen zonder het eiwit veel minder agressief. Ze konden simpelweg niet zo effectief migreren of infiltreren als de cellen die nog wel het eiwit hadden.

De studie verkende vervolgens hoe deze kankercellen communiceren met het immuunsysteem. De onderzoekers zetten een uniek experiment op waarbij ze kankercellen in een speciale container boven een laag immuuncellen plaatsten. De twee groepen werden gescheiden door een fijn gaasje dat chemische stoffen doorliet maar de cellen fysiek gescheiden hield. Deze opstelling liet de wetenschappers zien hoe de kankercellen de immuuncellen beïnvloeden zonder direct contact. Ze gebruikten immuuncellen die in een neutrale staat waren gebracht en stelden deze vervolgens bloot aan ofwel normale kankercellen, ofwel kankercellen waarbij het TMPRSS6-eiwit was uitgeschakeld. Wanneer de immuuncellen werden blootgesteld aan de normale kankercellen, namen ze het "helpende" profiel aan, waarbij ze chemicaliën produceerden die tumorgroei stimuleren en de immuunrespons onderdrukken. Echter, wanneer de immuuncellen werden blootgesteld aan de kankercellen met het uitgeschakelde eiwit, veranderde hun gedrag. Ze stopten met het produceren van de "helpende" chemicaliën en begonnen signalen te produceren die geassocieerd zijn met de "strijdmodus", wat beter is in het aanvallen van tumoren. Dit suggereerde dat de kankercellen TMPRSS6 gebruiken om signalen uit te zenden die het immuunsysteem trainen om vriendelijk te zijn tegenover de kanker, en het verwijderen van het eiwit verbrak die training.

Om te zien of deze bevindingen standhielden in een levend systeem, voerde het team een experiment uit met muizen. Ze injecteerden kankercellen in de huid van zes muizen, waardoor kleine tumoren ontstonden. De helft van de muizen kreeg kankercellen met het normale eiwit, en de andere helft kreeg cellen waarbij het eiwit was uitgeschakeld. Gedurende meerdere weken groeiden de tumoren in de muizen met het uitgeschakelde eiwit veel langzamer. Aan het einde van de studie waren de tumoren in de behandelde groep ongeveer 59 procent kleiner qua gewicht dan in de controlegroep. Dit resultaat bevestigde dat het verwijderen van TMPRSS6 de tumorgroei in een levend organisme aanzienlijk kon vertragen, ook al hadden de muizen in dit experiment een immuunsysteem dat te zwak was om de volledige interactie tussen de kanker en het immuunsysteem te tonen.

Ondanks deze veelbelovende resultaten waren de onderzoekers voorzichtig in het definiëren van de grenzen van hun ontdekking. Ze merkten op dat hoewel ze een duidelijke verandering zagen in de chemische signalen die tussen de kanker en het immuunsysteem werden verzonden, ze niet de specifieke boodschapper-molecuul hadden geïdentificeerd die de boodschap droeg. Het blijft mogelijk dat het eiwit de kankercellen direct beïnvloedt, waardoor ze minder agressief worden, en indirect ook het immuunsysteem beïnvloedt via een afzonderlijk pad. De studie bewees niet dat het één de oorzaak was van het ander in een enkele, ononderbroken keten van gebeurtenissen. Bovendien, omdat TMPRSS6 een vitale rol speelt bij het reguleren van ijzergehalten in het hele lichaam, zou het simpelweg blokkeren van dit eiwit als behandeling potentieel de ijzerbalans van het lichaam kunnen verstoren. De onderzoekers concludeerden dat hoewel TMPRSS6 een sterke kandidaat is voor het begrijpen van hoe schildklierkanker agressief wordt en hoe het het immuunsysteem manipuleert, er meer werk nodig is om precies te begrijpen hoe het werkt en of het veilig kan worden ingezet als therapie. Hun bevindingen bieden een solide basis voor toekomstige studies om te onderzoeken hoe dit eiwit het tumormilieu vormgeeft en om te bepalen of het gebruikt kan worden om de behandeling voor patiënten met moeilijk behandelbare schildklierkanker te verbeteren.