TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

थायराइड कैंसर शरीर की हार्मोन ग्रंथियों को प्रभावित करने वाले कैंसर के सबसे सामान्य रूपों में से एक है, और इसका सबसे प्रचलित प्रकार 'पैपिलरी थायराइड कार्सिनोमा' है। जबकि कई मामले धीमी गति से बढ़ने वाले और उपचार योग्य होते हैं, कुछ प्रतिशत रोगियों में ऐसे ट्यूमर विकसित होते हैं जो वापस आ जाते हैं, शरीर के अन्य हिस्सों में फैल जाते हैं, या मानक उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया देना बंद कर देते हैं। यह समझने के लिए कि कुछ ट्यूमर खतरनाक क्यों हो जाते हैं, वैज्ञानिक केवल कैंसर कोशिकाओं को ही नहीं देखते, बल्कि उस पड़ोस को भी देखते हैं जिसमें वे रहती हैं, जिसे 'ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट' (ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण) कहा जाता है। इस पड़ोस में रक्त वाहिकाएं, संरचनात्मक रेशे और विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाएं शामिल हैं। इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं में, मैक्रोफेज विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं। सामान्यतः, ये कोशिकाएं शरीर की सफाई करने वाली टीम के रूप में कार्य करती हैं, जो मलबे को खा जाती हैं और संक्रमण से लड़ती हैं। हालांकि, ट्यूमर के भीतर, उन्हें अपना पक्ष बदलने के लिए बहकाया जा सकता है। कैंसर पर हमला करने के बजाय, वे एक सहायक अवस्था में बदल सकती हैं जो ट्यूमर को बढ़ने, फैलने और प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने में मदद करती है। इस बदलाव को अक्सर 'लड़ने वाले मोड' से 'मदद करने वाले मोड' में परिवर्तन के रूप में वर्णित किया जाता है।

नॉर्थ चाइना यूनिवर्सिटी ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी और हेबेई प्रांत के कई अस्पतालों के शोधकर्ताओं ने हाल ही में एक विशिष्ट प्रोटीन जिसे TMPRSS6 कहा जाता है, की जांच की ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह इस खतरनाक पड़ोस की गतिशीलता में कोई भूमिका निभाता है। उन्हें संदेह था कि यह प्रोटीन, जो शरीर में आयरन के स्तर को नियंत्रित करने में मदद करने के लिए जाना जाता है, थायराइड कैंसर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच की बातचीत में भी शामिल हो सकता है। मानव ऊतकों के नमूनों का अध्ययन करके, प्रयोगशाला में कैंसर कोशिकाओं को विकसित करके, और चूहों में परीक्षण करके, टीम ने पाया कि इस प्रोटीन का उच्च स्तर अधिक आक्रामक कैंसर व्यवहार से जुड़ा हुआ है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने पाया कि जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं से इस प्रोटीन को हटा दिया, तो कैंसर धीरे बढ़ने लगा, और पास की प्रतिरक्षा कोशिकाएं 'हेल्पर' (सहायक) के रूप में कार्य करना बंद कर दीं और फिर से 'फाइटर' (योद्धा) की तरह व्यवहार करने लगीं।

जांच की शुरुआत हजारों रोगियों की आनुवंशिक जानकारी वाले बड़े सार्वजनिक डेटाबेस को देखकर हुई। शोधकर्ताओं ने सामान्य थायराइड ऊतक के मुकाबले थायराइड ट्यूमर की आनुवंशिक गतिविधि की तुलना की। उन्होंने पाया कि TMPPRESS6 बनाने वाले जीन की गतिविधि कैंसर ऊतकों में काफी अधिक थी। जब उन्होंने इन ट्यूमर के प्रतिरक्षा परिदृश्य को करीब से देखा, तो उन्हें एक स्पष्ट पैटर्न दिखाई दिया: जितना अधिक TMPRSS6 मौजूद था, प्रतिरक्षा कोशिकाएं उतनी ही अधिक "सहायक" प्रकार की थीं जो ट्यूमर के विकास में सहायता करती हैं। विशेष रूप से, डेटा ने उच्च स्तर के इस प्रोटीन और उन मैक्रोफेज के मार्करों के बीच एक मजबूत संबंध दिखाया जो ट्यूमर द्वारा उपयोग किए गए हैं। इस प्रारंभिक अवलोकन ने सुझाव दिया कि TMPRSS6 उस वातावरण को बनाने में एक प्रमुख खिलाड़ी हो सकता है जहाँ कैंसर फल-फूल सकता है।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह संबंध वास्तविक था और केवल एक सांख्यिकीय संयोग नहीं था, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में प्रयोग किया। उन्होंने तीन अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं का उपयोग किया: दो प्रकार की मानव पैपिलरी थायराइड कैंसर कोशिकाएं और एक प्रकार की सामान्य थायराइड कोशिका। उन्होंने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में स्वाभाविक रूप से बहुत अधिक मात्रा में TMPRSS6 का उत्पादन करती हैं। इसके बाद, उन्होंने इस प्रोटीन को बनाने वाले जीन को चुप कराने (साइलेंस करने) के लिए एक सटीक आणविक उपकरण का उपयोग किया, जिससे प्रभावी रूप से यह प्रोटीन बंद हो गया। एक बार जब प्रोटीन हटा दिया गया, तो कैंसर कोशिकाओं का व्यवहार नाटकीय रूप से बदल गया। कोशिकाओं के तेजी से बढ़ने की दर को मापने के लिए डिज़ाइन किए गए मानक परीक्षणों में, बिना TMPRSS6 वाली कोशिकाएं नियंत्रण समूह की तुलना में बहुत धीमी गति से बढ़ीं। इसी तरह, जब शोधकर्ताओं ने बाधाओं के माध्यम से कोशिकाओं के हिलने-डुलने और आक्रमण करने की क्षमता का परीक्षण किया—एक प्रक्रिया जो शरीर में कैंसर के फैलने की नकल करती है—तो बिना प्रोटीन वाली कोशिकाएं बहुत कम आक्रामक थीं। वे बिना प्रोटीन वाली कोशिकाओं की तरह प्रभावी ढंग से प्रवास या आक्रमण नहीं कर सकीं।

अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि ये कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली से कैसे संवाद करती हैं। शोधकर्ताओं ने एक अनूठा प्रयोग किया जहाँ उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एक परत के ऊपर एक विशेष कंटेनर में रखा। दोनों समूहों को एक बहुत महीन जाल (मेश) द्वारा अलग किया गया था जिससे रसायन गुजर सकते थे लेकिन कोशिकाएं आपस में स्पर्श नहीं कर सकती थीं। इस सेटअप ने वैज्ञानिकों को यह देखने की अनुमति दी कि कैंसर कोशिकाएं सीधे संपर्क के बिना प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करती हैं। उन्होंने ऐसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग किया जिन्हें एक तटस्थ अवस्था में लाया गया था और फिर उन्हें या तो सामान्य कैंसर कोशिकाओं या बिना TMPRSS6 वाली कैंसर कोशिकाओं के संपर्क में लाया गया। जब प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सामान्य कैंसर कोशिकाओं के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने "सहायक" प्रोफाइल अपनाया, जिससे ऐसे रसायन उत्पन्न हुए जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देते हैं और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाते हैं। हालांकि, जब प्रतिरक्षा कोशिकाओं को बिना प्रोटीन वाली कैंसर कोशिकाओं के संपर्क में लाया गया, तो उनका व्यवहार बदल गया। उन्होंने "सहायक" रसायन बनाना बंद कर दिया और उन संकेतों को उत्पन्न करना शुरू कर दिया जो "लड़ने वाले" मोड से जुड़े हैं, जो ट्यूमर पर हमला करने के लिए बेहतर है। इससे पता चला कि कैंसर कोशिकाएं TMPRSS6 का उपयोग करके ऐसे संकेत भेज रही थीं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर के प्रति अनुकूल होने के लिए प्रशिक्षित करते थे, और प्रोटीन को हटाने से वह प्रशिक्षण टूट गया।

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी टिकते हैं, टीम ने चूहों का उपयोग करके एक प्रयोग किया। उन्होंने छह चूहों की त्वचा में कैंसर कोशिकाएं इंजेक्ट कीं, जिससे छोटे ट्यूमर बन गए। आधे चूहों को सामान्य प्रोटीन वाली कैंसर कोशिकाएं मिलीं, और बाकी आधे चूहों को ऐसी कोशिकाएं मिलीं जहाँ प्रोटीन को साइलेंस (चुप) कर दिया गया था। कई हफ्तों के दौरान, साइलenced प्रोटीन वाले चूहों में ट्यूमर बहुत धीमी गति से बढ़े। अध्ययन के अंत तक, उपचारित समूह में ट्यूमर का वजन नियंत्रण समूह की तुलना में लगभग 59 प्रतिशत कम था। इस परिणाम ने पुष्टि की कि TMPRSS6 को हटाने से जीवित जीव में ट्यूमर के विकास को काफी धीमा किया जा सकता है, भले ही प्रयोग में उपयोग किए गए चूहों में प्रतिरक्षा प्रणाली इतनी कमजोर थी कि वे पूर्ण परस्पर क्रिया को नहीं दिखा सके।

इन उत्साहजनक परिणामों के बावजूद, शोधकर्ता अपने खोज की सीमाओं को परिभाषित करने में सावधान रहे। उन्होंने नोट किया कि हालांकि उन्होंने कैंसर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच भेजे जाने वाले रासायनिक संकेतों में एक स्पष्ट परिवर्तन देखा, लेकिन उन्होंने उस विशिष्ट संदेशवाहक अणु (मेसेंजर मॉलिक्यूल) की पहचान नहीं की जो संदेश ले जाता है। यह संभव है कि प्रोटीन कैंसर कोशिकाओं को सीधे प्रभावित करता हो, जिससे वे कम आक्रामक हो जाती हैं, और अप्रत्यक्ष रूप से एक अलग मार्ग के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रणाली को भी प्रभावित करता हो। अध्ययन ने यह साबित नहीं किया कि एक घटना ने दूसरे को एक ही अटूट श्रृंखला में कारण बनाया। इसके अलावा, क्योंकि TMPRSS6 शरीर में आयरन के स्तर को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, इसलिए इसे उपचार के रूप में ब्लॉक करना संभावित रूप से शरीर के आयरन संतुलन को बाधित कर सकता है। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि TMPRSS6 यह समझने के लिए एक मजबूत उम्मीदवार है कि थायराइड कैंसर कैसे आक्रामक होता है और यह प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे नियंत्रित करता है, लेकिन यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कैसे काम करता है और क्या इसे उपचार के लिए सुरक्षित रूप से लक्षित किया जा सकता है, और अधिक काम करने की आवश्यकता है। उनके निष्कर्ष भविष्य के अध्ययनों के लिए एक ठोस आधार प्रदान करते हैं कि कैसे यह प्रोटीन ट्यूमर के वातावरण को आकार देता है और यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इसका उपयोग कठिन उपचार वाले थायराइड कैंसर के रोगियों के लिए उपचार में सुधार करने हेतु किया जा सकता है।