TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

Il tumore alla tiroide è la forma più comune di cancro che colpisce le ghiandole endocrine del corpo, e il tipo più frequente è chiamato carcinoma papillare della tiroide. Sebbene molti casi siano a crescita lenta e trattabili, una piccola percentuale di pazienti sviluppa tumori che ritornano, si diffondono in altre parti del corpo o smettono di rispondere alle terapie standard. Per capire perché alcuni tumori diventino pericolosi, gli scienziati non guardano solo alle cellule cancerose stesse, ma anche al quartiere in cui vivono, noto come microambiente tumorale. Questo quartiere include vasi sanguigni, fibre strutturali e varie cellule immunitarie. Tra queste cellule immunitarie, i macrofagi sono particolarmente importanti. Normalmente, queste cellule agiscono come l'equipaggio di pulizia del corpo, mangiando i detriti e combattendo le infezioni. Tuttavia, all'interno di un tumore, possono essere ingannate per cambiare schieramento. Inveve di attaccare il cancro, possono trasformarsi in uno stato di supporto che aiuta il tumore a crescere, diffondersi e nascondersi dal sistema immunitario. Questo cambiamento è spesso descritto come un passaggio da una modalità di combattimento a una modalità di aiuto.

Ricercatori della North China University of Science and Technology e di diversi ospedali nella provincia di Hebei hanno recentemente investigato una specifica proteina chiamata TMPRSS6 per vedere se gioca un ruolo in questa dinamica del quartiere pericoloso. Sospettavano che questa proteina, che è nota per aiutare a regolare i livelli di ferro nel corpo, potesse anche essere coinvolta nel modo in cui le cellule del tumore alla tiroide interagiscono con il sistema immunitario. Studiando campioni di tessuto umano, facendo crescere cellule cancerose in laboratorio e testandole nei topi, il team ha scoperto che alti livelli di questa proteina sono legati a un comportamento tumorale più aggressivo. Più importante ancora, hanno scoperto che quando rimuovevano questa proteina dalle cellule cancerose, il cancro cresceva più lentamente e le cellule immunitarie vicine smettevano di agire come aiutanti e ricominciavano ad agire come combattenti.

L'indagine è iniziata esaminando grandi database pubblici contenenti informazioni genetiche di migliaia di pazienti. I ricercatori hanno confrontato l'attività genetica dei tumori tiroidei rispetto al tessuto tiroideo normale. Hanno scoperto che il gene responsabile della produzione di TMPRSS6 era significativamente più attivo nei tessuti tumorali. Guardando più da vicino il panorama immunitario di questi tumori, hanno notato un modello chiaro: più TMPRSS6 era presente, più le cellule immunitarie somigliavano al tipo "aiutante" che supporta la crescita del tumore. Nello specifico, i dati hanno mostrato un forte legame tra gli alti livelli di questa proteina e i marcatori associati ai macrofagi che sono stati cooptati dal tumore. Questa osservazione iniziale suggeriva che TMPRSS6 potesse essere un attore chiave nel creare un ambiente in cui il cancro possa prosperare.

Per testare se questa connessione fosse reale e non solo una coincidenza statistica, gli scienziati si sono spostati in laboratorio. Hanno utilizzato tre diversi tipi di cellule: due tipi di cellule del carcinoma papillare della tiroide umana e un tipo di cellula tiroidea normale. Hanno confermato che le cellule cancerose producevano naturalmente quantità molto più elevate di TMPRSS6 rispetto alle cellule sane. Successivamente, hanno utilizzato uno strumento molecolare preciso per silenziare il gene che produce questa proteina nelle cellule cancerose, disattivandola di fatto. Una volta rimossa la proteina, il comportamento delle cellule cancerose è cambiato drasticamente. Nei test standard progettati per misurare la velocità con cui le cellule si moltiplicano, le cellule senza TMPRSS6 crescevano molto più lentamente rispetto al gruppo di controllo. Allo stesso modo, quando i ricercatori hanno testato la capacità delle cellule di muoversi e invadere attraverso le barriere — un processo che imita il modo in cui il cancro si diffonde nel corpo — le cellule prive della proteina erano molto meno aggressive. Semplicemente non riuscivano a migrare o invadere con la stessa efficacia delle cellule che possedevano ancora la proteina.

Lo studio ha poi esplorato come queste cellule cancerose comunicano con il sistema immunitario. I ricercatori hanno allestito un esperimento unico in cui hanno posto cellule cancerose in un contenitore speciale sopra uno strato di cellule immunitarie. I due gruppi erano separati da una sottile rete che permetteva il passaggio di sostanze chimiche ma impediva il contatto tra le cellule. Questa configurazione ha permesso agli scienziati di vedere come le cellule cancerose influenzassero le cellule immunitarie senza contatto diretto. Hanno utilizzato cellule immunitarie che erano state indotte in uno stato neutro e le hanno esposte o a cellule cancerose normali o a cellule cancerose con la proteina TMPRSS6 disattivata. Quando le cellule immunitarie erano esposte alle cellule cancerose normali, adottavano il profilo "aiutante", producendo sostanze chimiche che incoraggiano la crescita del tumore e sopprimono la risposta immunitaria. Tuttavia, quando le cellule immunitarie erano esposte alle cellule cancerose con la proteina silenziata, il loro comportamento cambiava. Smettevano di produrre le sostanze chimiche "aiutanti" e iniziavano a produrre segnali associati alla modalità di "combattimento", che è migliore nell'attaccare i tumori. Ciò ha suggerito che le cellule cancerose stessero usando la TMPRSS6 per inviare segnali che addestravano il sistema immunitario a essere amichevole verso il cancro, e la rimozione della proteina interrompeva questo addestramento.

Per vedere se questi risultati reggevano in un sistema vivente, il team ha condotto un esperimento utilizzando topi. Hanno iniettato cellule cancerose nella pelle di sei topi, creando piccoli tumori. Metà dei topi ha ricevuto cellule cancerose con la proteina normale e l'altra metà ha ricevuto cellule in cui la proteina era stata silenziata. Nel corso di diverse settimane, i tumori nei topi con la proteina silenziata sono cresciuti molto più lentamente. Alla fine dello studio, i tumori nel gruppo trattato erano circa il 59 percento più piccoli in peso rispetto al gruppo di controllo. Questo risultato ha confermato che rimuovere la TMPRSS6 poteva rallentare significativamente la crescita del tumore in un organismo vivente, anche se i topi utilizzati nell'esperimento avevano sistemi immunitari troppo deboli per mostrare la piena interazione tra il cancro e il sistema immunitario.

Nonostante questi risultati promettenti, i ricercatori sono stati attenti a definire i limiti della loro scoperta. Hanno notato che, sebbene avessero visto un chiaro cambiamento nei segnali chimici inviati tra il cancro e il sistema immunitario, non avevano identificato la specifica molecola messaggera che trasportava il messaggio. Rimane possibile che la proteina influenzi le cellule cancerose direttamente, rendendole meno aggressive, e influenzi anche indirettamente il sistema immunitario attraverso una via separata. Lo studio non ha dimostrato che una causasse l'altra in una singola catena ininterrotta di eventi. Inoltre, poiché la TMPRSS6 svolge un ruolo vitale nella regolazione dei livelli di ferro in tutto il corpo, bloccarla come trattamento potrebbe potenzialmente interrompere l'equilibatorio del ferro nell'organismo. I ricercatori hanno concluso che, sebbene la TMPRSS6 sia un forte candidato per comprendere come il tumore alla tiroide diventi aggressivo e come manipoli il sistema immunitario, sono necessari ulteriori lavori per capire esattamente come funzioni e se possa essere utilizzata in sicurezza come bersaglio terapeutico. Le loro scoperte forniscono una solida base per studi futuri volti a esplorare come questa proteina modelli l'ambiente tumorale e a determinare se possa essere utilizzata per migliorare il trattamento per i pazienti con tumori alla tiroide difficili da trattare.