TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

甲状腺癌是影响人体激素腺的最常见的癌症形式，其中最常见的类型被称为乳头状甲状腺癌。虽然许多病例生长缓慢且可治疗，但仍有小部分患者会出现肿瘤复发、扩散到身体其他部位或对标准疗法失去反应的情况。为了理解为什么有些肿瘤会变得危险，科学家们不仅观察癌细胞本身，还观察它们生活的“邻里”，即肿瘤微环境。这个“邻里”包括血管、结构纤维和各种免疫细胞。在这些免疫细胞中，巨噬细胞尤为重要。通常情况下，这些细胞充当身体的清洁工，负责吞噬碎片并对抗感染。然而，在肿瘤内部，它们可能会被诱骗而“倒戈”。它们不再攻击癌症，而是转化为一种支持性的状态，帮助肿瘤生长、扩散并躲避免疫系统的追踪。这种转变通常被描述为从“战斗模式”向“辅助模式”的转变。

来自华北理工大学及河北省多家医院的研究人员最近调查了一种名为 TMPRSS6 的特定蛋白质，以观察它是否在这一危险的“邻里动态”中发挥作用。他们怀疑这种已知有助于调节体内铁水平的蛋白质，可能也参与了甲状腺癌细胞与免疫系统之间的相互作用。通过研究人类组织样本、在实验室中培养癌细胞以及在小鼠身上进行测试，研究团队发现，该蛋白质的高水平表达与更具侵略性的癌症行为相关。更重要的是，他们发现当他们从癌细胞中移除这种蛋白质时，癌症生长变慢了，且附近的免疫细胞也不再表现得像“助手”，而是重新变回了“战士”。

这项调查始于对包含数千名患者遗传信息的庞大公共数据库的研究。研究人员将甲状腺肿瘤的基因活性与正常甲状腺组织进行了对比。他们发现，负责制造 TMPRSS6 的基因在癌症组织中显著活跃。当他们进一步观察这些肿瘤的免疫景观时，注意到一个清晰的模式：TMPRSS6 含量越高，免疫细胞就越像那种支持肿瘤生长的“辅助型”细胞。具体而言，数据表明 TMPRSS6 的高水平与那些被肿瘤利用的巨噬细胞相关标志物之间存在强关联。这一初步观察表明，TMPRSS6 可能是创造一个让癌症蓬勃发展的环境的关键因素。

为了测试这种联系是真实的而非仅仅是统计上的巧合，科学家们转向了实验室研究。他们使用了三种不同类型的细胞：两种人类乳头状甲状腺癌细胞和一种正常甲状腺细胞。他们证实，癌细胞天然产生的 TMPRSS6 量远高于健康细胞。接着，他们使用一种精确的分子工具来“沉默”癌细胞中制造这种蛋白质的基因，实际上就是将其关闭。一旦移除该蛋白质，癌细胞的行为发生了剧烈变化。在衡量细胞增殖速度的标准测试中，缺乏 TMPRSS6 的细胞生长速度明显慢于对照组。同样，当研究人员测试细胞穿过屏障进行移动和入侵的能力时（这一过程模拟了癌症在体内的扩散方式），缺乏该蛋白质的细胞表现得远没有那么具有侵略性。它们无法像拥有该蛋白质的细胞那样有效地迁移或入侵。

随后，研究探讨了这些癌细胞如何与免疫系统“对话”。研究人员设计了一个独特的实验，将癌细胞放置在一个特殊容器内，位于一层免疫细胞之上。两组细胞被一层极细的网格隔开，这种设置允许化学物质通过，但防止细胞直接接触。这种设置让科学家能够观察癌细胞如何在不直接接触的情况下影响免疫细胞。他们使用了被诱导至中性状态的免疫细胞，然后让这些细胞暴露在普通癌细胞或已关闭 TMPross6 蛋白的癌细胞环境中。当免疫细胞暴露在普通癌细胞中时，它们表现出了“辅助型”特征，产生促进肿瘤生长并抑制免疫反应的化学物质。然而，当免疫细胞暴露在关闭了该蛋白的癌细胞中时，它们的行为发生了转变。它们停止产生“辅助型”化学物质，并开始产生与“战斗模式”相关的信号，而这种模式更有利于攻击肿瘤。这表明，癌细胞正在利用 TMPRSS6 发送信号，从而训练免疫系统对癌症保持“友好”，而移除该蛋白质则打破了这种训练。

为了观察这些发现能否在活体系统中得到验证，研究团队进行了小鼠实验。他们将癌细胞注射到六只小鼠的皮肤下，从而制造出微小的肿瘤。一半的小鼠接受了带有正常蛋白质的癌细胞，另一半则接受了沉默了该蛋白质的癌细胞。在几周的时间里，接受了沉默蛋白处理的小鼠体内的肿瘤生长速度明显较慢。研究结束时，治疗组的肿瘤重量比对照组大约轻了 59%。这一结果证实，尽管实验中使用的小鼠免疫系统过于虚弱，无法展示完整的相互作用，但移除 TMPRSS6 确实可以显著减缓活体生物中的肿瘤生长。

尽管这些结果令人鼓舞，但研究人员也谨慎地界定了其发现的局限性。他们指出，虽然观察到了癌细胞与免疫细胞之间明显的化学信号变化，但并未确定传递信息的具体信使分子。仍有可能该蛋白质直接影响癌细胞使其降低侵略性，同时也通过另一条路径间接影响免疫系统。该研究并未证明两者之间存在单一、连续的因果链条。此外，由于 TMPRSS6 在调节全身铁水平方面起着至关重要的作用，单纯通过阻断该蛋白进行治疗，可能会破坏体内的铁平衡。研究人员总结道，虽然 TMPRSS6 是理解甲状腺癌为何变得具有侵略性以及如何操纵免疫系统的有力候选者，但仍需更多工作来了解其确切运作机制，以及是否可以安全地将其作为治疗靶点。他们的发现为未来的研究奠定了坚实基础，旨在探索该蛋白质如何塑造肿瘤环境，并确定其是否能用于改善难治性甲状腺癌患者的治疗方案。