TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

El cáncer de tiroides es la forma más común de cáncer que afecta a las glándulas hormonales del cuerpo, y el tipo más frecuente se llama carcinoma papilar de tiroides. Si bien muchos casos son de crecimiento lento y tratables, un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla tumores que regresan, se propagan a otras partes del cuerpo o dejan de responder a las terapias estándar. Para entender por qué algunos tumores se vuelven peligrosos, los científicos no solo observan las células cancerosas en sí mismas, sino también el vecindario en el que viven, conocido como el microambiente tumoral. Este vecindario incluye vasos sanguíneos, fibras estructurales y diversas células inmunitarias. Entre estas células inmunitarias, los macrófagos son particularmente importantes. Normalmente, estas células actúan como el equipo de limpieza del cuerpo, comiéndose los desechos y luchando contra las infecciones. Sin embargo, dentro de un tumor, pueden ser engañadas para cambiar de bando. En lugar de atacar al cáncer, pueden transformarse en un estado de apoyo que ayuda al tumor a crecer, propagarse y esconderse del sistema inmunológico. Este cambio se describe a menudo como un paso de un modo de lucha a un modo de ayuda.

Investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China del Norte y varios hospitales de la provincia de Hebei investigaron recientemente una proteína específica llamada TMPRSS6 para ver si desempeña un papel en esta peligrosa dinámica de vecindario. Sospecharon que esta proteína, que es conocida por ayudar a regular los niveles de hierro en el cuerpo, también podría estar involucrada en cómo las células del cáncer de tiroides interactúan con el sistema inmunológico. Al estudiar muestras de tejido humano, cultivar células cancerosas en el laboratorio y realizar pruebas en ratones, el equipo descubrió que los niveles altos de esta proteína están vinculados con un comportamiento de cáncer más agresivo. Más importante aún, encontraron que cuando eliminaban esta proteína de las células cancerosas, el cáncer crecía más lento y las células inmunitarias cercanas dejaban de actuar como ayudantes y comenzaban a actuar más como combatientes.

La investigación comenzó analizando grandes bases de datos públicas que contienen información genética de miles de pacientes. Los investigadores compararon la actividad genética de los tumores de tiroides frente al tejido tiroideo normal. Descubrieron que el gen responsable de fabricar TMPRSS6 era significativamente más activo en los tejidos cancerosos. Cuando observaron más de cerca el paisaje inmunológico de estos tumores, notaron un patrón claro: cuanto más presente estaba la TMPRSS6, más se parecían las células inmunitarias al tipo de "ayuda" que apoya el crecimiento del tumor. Específicamente, los datos mostraron un fuerte vínculo entre los niveles altos de esta proteína y los marcadores asociados con los macrófagos que han sido cooptados por el tumor. Esta observación inicial sugirió que la TMPRSS6 podría ser un actor clave en la creación de un entorno donde el cáncer puede prosperar.

Para probar si esta conexión era real y no solo una coincidencia estadística, los científicos pasaron al laboratorio. Utilizaron tres tipos diferentes de células: dos tipos de células de carcinoma papilar de tiroides humano y un tipo de célula tiroidea normal. Confirmaron que las células cancerosas producían naturalmente cantidades mucho mayores de TMPRSS6 que las células sanas. A continuación, utilizaron una herramienta molecular precisa para silenciar el gen que fabrica esta proteína en las células cancerosas, desactivándola efectivamente. Una vez que la proteína fue eliminada, el comportamiento de las células cancerosas cambió drásticamente. En las pruebas estándar diseñadas para medir la rapidez con la que las células se multiplican, las células sin TMPRSS6 crecieron mucho más lento que el grupo de control. Del mismo modo, cuando los investigadores probaron la capacidad de las células para moverse e invadir barreras —un proceso que imita cómo el cáncer se propaga por el cuerpo—, las células que carecían de la proteína fueron mucho menos agresivas. Simplemente no podían migrar o invadir tan eficazmente como las células que aún tenían la proteína.

El estudio exploró entonces cómo estas células cancerosas se comunican con el sistema inmunológico. Los investigadores configuraron un experimento único en el que colocaron células cancerosas en un contenedor especial sobre una capa de células inmunitarias. Los dos grupos estaban separados por una malla diminuta que permitía el paso de sustancias químicas pero impedía que las células se tocaran. Esta configuración permitió a los científicos ver cómo las células cancerosas influían en las células inmunitarias sin contacto directo. Utilizaron células inmunitarias que habían sido inducidas a un estado neutral y luego las expusieron ya fuera a células cancerosas normales o a células cancerosas con la proteína TMPRSS6 desactivada. Cuando las células inmunitarias fueron expuestas a las células cancerosas normales, adoptaron el perfil de "ayuda", produciendo sustancias químicas que fomentan el crecimiento del tumor y suprimen la respuesta inmunitaria. Sin embargo, cuando las células inmunitarias fueron expuestas a las células cancerosas con la proteína silenciada, su comportamiento cambió. Dejaron de producir las sustancias químicas de "ayuda" y comenzaron a producir señales asociadas con el modo de "lucha", que es mejor para atacar tumores. Esto sugirió que las células cancerosas estaban utilizando la TMPRSS6 para enviar señales que entrenaban al sistema inmunológico para ser amigable con el cáncer, y eliminar la proteína rompía ese entrenamiento.

Para ver si estos hallazgos se mantenían en un sistema vivo, el equipo realizó un experimento utilizando ratones. Inyectaron células cancerosas en la piel de seis ratones, creando pequeños tumores. La mitad de los ratones recibió células cancerosas con la proteína normal y la otra mitad recibió células donde la proteína había sido silenciada. A lo largo de varias semanas, los tumores en los ratones con la proteína silenciada crecieron mucho más lentamente. Al final del estudio, los tumores en el grupo tratado eran aproximadamente un 59 por ciento más pequeños en peso que los del grupo de control. Este resultado confirmó que eliminar la TMPRSS6 podía ralentizar significativamente el crecimiento del tumor en un organismo vivo, a pesar de que los ratones utilizados en el experimento tenían sistemas inmunológicos demasiado débiles para mostrar la interacción completa entre el cáncer y el sistema inmunológico.

A pesar de estos resultados prometedores, los investigadores fueron cuidadosos al definir los límites de su descubrimiento. Señalaron que, si bien vieron un cambio claro en las señales químicas enviadas entre el cáncer y el sistema inmunológico, no identificaron la molécula mensajera específica que transportaba el mensaje. Sigue siendo posible que la proteína afecte a las células cancerosas directamente, haciéndolas menos agresivas, y también influya indirectamente en el sistema inmunológico a través de una vía separada. El estudio no demostró que una causara la otra en una cadena de eventos única y sin interrupciones. Además, debido a que la TMPRSS6 desempeña un papel vital en la regulación de los niveles de hierro en todo el cuerpo, bloquearla simplemente como tratamiento podría potencialmente alterar el equilibrio de hierro del organismo. Los investigadores concluyeron que, si bien la TMPRSS6 es un fuerte candidato para comprender cómo el cáncer de tiroides se vuelve agresivo y cómo manipula el sistema inmunológico, se necesita más trabajo para entender exactamente cómo funciona y si puede ser el objetivo de una terapia de forma segura. Sus hallazgos proporcionan una base sólida para futuros estudios que exploren cómo esta proteína moldea el entorno tumoral y para determinar si puede utilizarse para mejorar el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides de difícil tratamiento.