TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

갑상선암은 인체의 호르몬 샘에 영향을 미치는 가장 흔한 형태의 암이며, 가장 빈번한 유형은 유두상 갑상선암입니다. 많은 사례가 서서히 성장하며 치료가 가능하지만, 소수의 환자들은 종양이 재발하거나, 다른 부위로 전이되거나, 표준 요법에 반응하지 않는 상황을 겪게 됩니다. 일부 종양이 왜 위험해지는지를 이해하기 위해, 과학자들은 단순히 암세포 자체뿐만 아니라 그들이 살고 있는 동네, 즉 종양 미세환경이라 불리는 곳을 연구합니다. 이 동네에는 혈관, 구조적 섬유, 그리고 다양한 면역 세포들이 포함됩니다. 이러한 면역 세포들 중에서도 대식세포는 특히 중요합니다. 정상적인 상태에서 이 세포들은 잔해를 먹어 치우고 감염과 싸우는 신체의 청소부 역할을 합니다. 하지만 종양 내부에서 이들은 속임수에 빠져 변절할 수 있습니다. 암세포를 공격하는 대신, 종양의 성장을 돕고, 퍼지게 하며, 면역 체계로부터 숨도록 돕는 지원적인 상태로 변하는 것입니다. 이러한 변화는 흔히 '싸우는 모드'에서 '돕는 모드'로의 전환으로 묘사됩니다.

중국 북중국과학기술대학교와 허베이성 여러 병리의 연구진은 최근 TMPRSS6라고 불리는 특정 단백질이 이 위험한 동네의 역학 관계에서 어떤 역할을 하는지 조사했습니다. 연구진은 체내 철분 수치를 조절하는 데 도움을 주는 것으로 알려진 이 단백질이 갑상선암 세포와 면역 체계 사이의 상호작용에도 관여할 것이라고 의심했습니다. 인간 조직 샘액, 실험실 내 암세포 배양, 그리고 생쥐를 이용한 실험을 통해 연구팀은 이 단백질의 높은 수치가 더 공격적인 암 행동과 연관되어 있다는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은, 암세포에서 이 단백질을 제거했을 때 암의 성장이 느려졌으며, 주변의 면역 세포들이 '조력자'처럼 행동하는 대신 다시 '전사'처럼 행동하기 시작했다는 점입니다.

연구는 수천 명의 환자로부터 얻은 유전 정보를 담은 대규모 공공 데이터베이스를 살펴보는 것부터 시작되었습니다. 연구진은 갑상선 종양의 유전적 활성을 정상 갑상선 조직과 비교했습니다. 그 결과, TMPRSS6를 만드는 책임이 있는 유전자가 암 조직에서 현저히 더 활성화되어 있음을 발견했습니다. 종양의 면역 지형을 더 자세히 들여다보았을 때, 그들은 명확한 패턴을 포착했습니다. TMPRSS6가 더 많이 존재할수록, 면역 세포들은 종양 성장을 지원하는 '돕는 유형'을 더 많이 닮아 있었습니다. 구체적으로, 데이터는 높은 수준의 이 단백질과 종양에 의해 이용당한 대식세포와 관련된 표지자들 사이에 강력한 연관성이 있음을 보여주었습니다. 이러한 초기 관찰은 TMPRSS6가 암이 번창할 수 있는 환경을 조성하는 핵심 플레이어일 수 있음을 시사했습니다.

이 연결 고리가 단순한 통계적 우연이 아니라 실제인지 테스트하기 위해, 과학자들은 실험실로 이동했습니다. 그들은 세 가지 유형의 세포를 사용했습니다: 두 종류의 인간 유두상 갑상선암 세포와 한 종류의 정상 갑상선 세포입니다. 그들은 암세포가 정상 세포보다 훨씬 더 많은 양의 TMPRSS6를 자연적으로 생성한다는 것을 확인했습니다. 다음으로, 연구진은 정밀한 분자 도구를 사용하여 암세포에서 이 단백질을 만드는 유전자를 침묵시켜, 사실상 기능을 꺼버렸습니다. 단백질이 제거되자 암세포의 행동은 극적으로 변했습니다. 세포가 얼마나 빨리 증식하는지를 측정하도록 설계된 표준 테스트에서, TMPRSS6가 없는 세포들은 대조군보다 훨씬 느리게 성장했습니다. 마찬가지로, 연구진이 세포가 장벽을 통해 이동하고 침투하는 능력(암이 몸 전체로 퍼지는 과정을 모방한 것)을 테스트했을 때, 단백질이 결핍된 세포들은 훨씬 덜 공격적이었습니다. 그들은 단백질이 남아 있는 세포들만큼 효과적으로 이동하거나 침투할 수 없었습니다.

연구는 이어 이 암세포들이 면역 체계와 어떻게 대화하는지를 탐구했습니다. 연구진은 암세포를 면역 세포 층 위에 놓은 독특한 실험 장치를 구성했습니다. 두 그룹은 세포 간의 직접적인 접촉은 막으면서도 화학 물질은 통과할 수 있는 아주 미세한 망으로 분리되었습니다. 이를 통해 과학자들은 직접적인 접촉 없이 암세포가 면역 세포에 어떤 영향을 미치는지 관찰할 수 있었습니다. 연구진은 중립적인 상태로 유도된 면역 세포를 사용하여, 일반 암세포에 노출시키거나 혹은 TMPRSS6 단백질을 차단한 암세포에 노출시켰습니다. 일반 암세포에 노출되었을 때, 면역 세포들은 종양 성장을 촉진하고 면역 반응을 억제하는 화학 물질을 생성하는 '돕는' 프로필을 채택했습니다. 그러나 면역 세포가 단백질이 차단된 암세포에 노출되었을 때, 그들의 행동은 변화했습니다. 그들은 '돕는' 화학 물질 생성을 멈추고, 종양을 공격하는 데 더 적합한 '싸우는' 모드와 관련된 신호를 생성하기 시작했습니다. 이는 암세포가 TMPRSS6를 사용하여 면역 체계가 자신에게 우호적이도록 훈련시키는 신호를 보내고 있으며, 이 단백질을 제거함으로써 그 훈련을 깨뜨릴 수 있음을 시사했습니다.

이러한 발견이 살아있는 생명체에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구팀은 생쥐를 이용한 실험을 수행했습니다. 연구진은 여섯 마리의 생쥐 피부에 암세포를 주입하여 작은 종양을 만들었습니다. 생쥐의 절반은 정상 단백질을 가진 암세포를 받았고, 나머지 절반은 단백질이 차단된 암세포를 받았습니다. 몇 주간의 경과를 관찰한 결과, 차단된 단백질을 가진 세포를 주입받은 생쥐의 종양은 훨씬 더 느리게 성장했습니다. 연구 종료 시점에, 처리된 그룹의 종양은 대조군에 비해 무게 기준으로 약 59% 더 작았습니다. 이 결과는 TMPRSS6를 제거하는 것이 생물체 내에서 종양 성장을 유의미하게 늦출 수 있음을 확인해주었지만, 실험에 사용된 생쥐들은 면역 체계가 너무 약해 면역 세포 간의 완전한 상호작용을 보여주기에는 한계가 있었습니다.

이러한 유망한 결과에도 불구하고, 연구진은 자신들의 발견에 대한 한계를 명확히 정의하고자 주의를 기울였습니다. 그들은 암세포와 면역 세포 사이의 화학적 신호 전달은 확인했지만, 메시지를 전달하는 구체적인 매개 분자는 식별하지 못했다고 언급했습니다. 단백질이 암세포에 직접적으로 영향을 미쳐 공격성을 낮추는 것일 수도 있고, 별도의 경로를 통해 간접적으로 면역 체계에 영향을 미치는 것일 수도 있습니다. 이 연구는 하나의 끊이지 않는 연속적인 과정 속에서 하나가 다른 하나를 유발했다는 것을 입증하지는 않았습니다. 더욱이, TMPRSS6는 체내 철분 수치를 조절하는 데 필수적인 역할을 하기 때문에, 이를 치료제로 차단하는 것은 잠재적으로 신체의 철분 균형을 무너뜨릴 위험이 있습니다. 연구진은 TMPRSS6가 갑상선암이 어떻게 공격적으로 변하고 면역 체계를 어떻게 조종하는지를 이해하는 데 강력한 후보이지만, 정확히 어떻게 작동하는지, 그리고 이를 치료 목적으로 안전하게 타겟팅할 수 있는지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다고 결론지었습니다. 그들의 연구 결과는 이 단백질이 종양 환경을 어떻게 형성하는지 탐구하고, 난치성 갑상선암 환자들을 위한 치료법 개선에 활용될 수 있는지 결정하기 위한 향후 연구의 견고한 토대를 제공합니다.