TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

Schilddrüsenkrebs ist die häufigste Form von Krebs, die die Hormondrüsen des Körpers betrifft, und die am häufigsten vorkommende Art wird als papilläres Schilddrüsenkarzinom bezeichnet. Während viele Fälle langsam wachsend und behandelbar sind, entwickeln eine kleine Prozentsatz der Patienten Tumore, die zurückkehren, in andere Körperteile streuen oder nicht mehr auf Standardtherapien ansprechen. Um zu verstehen, warum einige Tumore gefährlich werden, schauen Wissenschaftler nicht nur auf die Krebszellen selbst, sondern auf die Nachbarschaft, in der sie leben, bekannt als das Tumormikromilieu. Diese Nachbarschaft umfasst Blutgefäße, Strukturfasern und verschiedene Immunzellen. Unter diesen Immunzellen sind Makrophagen besonders wichtig. Normalerweise fungieren diese Zellen als die Aufräumtrupps des Körpers, die Trümmer aufessen und Infektionen bekämpfen. Innerhalb eines Tumors können sie jedoch dazu verführt werden, die Seiten zu wechseln. Anstatt den Krebs anzugreifen, können sie sich in einen unterstützenden Zustand verwandeln, der dem Tumor hilft zu wachsen, zu streuen und sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Dieser Wechsel wird oft als ein Übergang vom Kampfmodus in einen Hilfsmodus beschrieben.

Forscher der North China University of Science and Technology und mehrerer Krankenhäuser in der Provinz Hebei untersuchten kürzlich ein spezifisches Protein namens TMPRSS6, um zu sehen, ob es eine Rolle in dieser gefährlichen Nachbarschaftsdynamik spielt. Sie vermuteten, dass dieses Protein, das dafür bekannt ist, den Eisenhaushalt im Körper zu regulieren, auch daran beteiligt sein könnte, wie Schilddrüsenkrebszellen mit dem Immunsystem interagieren. Durch die Untersuchung menschlicher Gewebeproben, das Züchten von Krebszellen im Labor und Tests an Mäusen entdeckte das Team, dass hohe Mengen dieses Proteins mit aggressiverem Krebsverhalten verknüpft sind.ت Wichtiger noch fanden sie heraus, dass, wenn sie dieses Protein aus den Krebszellen entfernten, der Krebs langsamer wuchs und die benachbarten Immunzellen aufhörten, wie Helfer zu agieren, und staten wieder mehr wie Kämpfer agierten.

Die Untersuchung begann mit der Betrachtung großer öffentlicher Datenbanken, die genetische Informationen von Tausenden von Patienten enthalten. Die Forscher verglichen die genetische Aktivität von Schilddrüsentumoren mit normalem Schilddrüsengewebe. Sie fanden heraus, dass das Gen, das für die Herstellung von TMPRSS6 verantwortlich ist, in den Krebsgeweben signifikant aktiver war. Als sie genauer auf die Immunlandschaft dieser Tumore blickten, bemerkten sie ein klares Muster: Je mehr TMPRSS6 vorhanden war, desto mehr ähnelten die Immunzellen dem „helfenden“ Typ, der das Tumorwachstum unterstützt. Speziell zeigten die Daten eine starke Verbindung zwischen hohen Mengen dieses Proteins und Markern, die mit Makrophagen assoziiert sind, die vom Tumor vereinnahmt wurden. Diese anfängliche Beobachtung deutete darauf hin, dass TMPRSS6 ein Schlüsselspieler bei der Schaffung eines Umfelds sein könnte, in dem Krebs gedeihen kann.

Um zu testen, ob diese Verbindung real und nicht nur ein statistischer Zufall war, gingen die Wissenschaftler ins Labor. Sie verwendeten drei verschiedene Arten von Zellen: zwei Arten von menschlichen papillären Schilddrüsenkrebszellen und eine Art von normalen Schilddrüsenzellen. Sie bestätigten, dass die Krebszellen natürlich viel höhere Mengen an TMPRSS6 produzierten als die gesunden Zellen. Als Nächstes verwendeten sie ein präzises molekulares Werkzeug, um das Gen, das dieses Protein herstellt, in den Krebszellen auszuschalten, was effektiv die Produktion stoppte. Sob es das Protein entfernt wurde, änderte sich das Verhalten der Krebszellen dramatisch. In Standardtests, die darauf ausgelegt sind, zu messen, wie schnell Zellen sich vermehren, wuchsen die Zellen ohne TMPRSS6 viel langsamer als die Kontrollgruppe. Ähnlich verhielt es sich, als die Forscher die Fähigkeit der Zellen testeten, durch Barrieren zu wandern und einzudringen – ein Prozess, der die Art und Weise nachahmt, wie Krebs durch den Körper streut – die Zellen, denen das Protein fehlte, waren weit weniger aggressiv. Sie konnten schlichtweg nicht so effektiv migrieren oder eindringen wie die Zellen, die noch das Protein besaßen.

Die Studie untersuchte dann, wie diese Krebszellen mit dem Immunsystem kommunizieren. Die Forscher richteten ein einzigartiges Experiment ein, bei dem sie Krebszellen in einem speziellen Behälter über einer Schicht von Immunzellen platzierten. Die beiden Gruppen wurden durch ein winziges Netz getrennt, das chemische Stoffe passieren ließ, aber die Zellen voneinander fernhielt. Dieser Aufbau ermöglichte es den Wissenschaftlern zu sehen, wie die Krebszellen die Immunzellen beeinflussen, ohne direkten Kontakt zu haben. Sie verwendeten Immunzellen, die in einen neutralen Zustand gebracht worden waren, und setzten sie dann entweder normalen Krebszellen oder Krebszellen aus, bei denen das TMPRSS6-Protein ausgeschaltet worden war. Wenn die Immunzellen den normalen Krebszellen ausgesetzt wurden, nahmen sie das „helfende“ Profil an und produzierten Chemikalien, die das Tumorwachstum fördern und die Immunantwort unterdrücken. Wenn die Immunzellen jedoch den Krebszellen mit ausgeschaltetem Protein ausgesetzt wurden, änderte sich ihr Verhalten. Sie hörten auf, die „helfenden“ Chemikalien zu produzieren, und begannen, Signale zu produzieren, die mit dem „Kampfmodus“ assoziiert sind, welcher besser darin ist, Tumore anzugreifen. Dies deutet darauf hin, dass die Krebszellen TMPRSS6 nutzten, um Signale auszusenden, die das Immunsystem trainierten, freundlich gegenüber dem Krebs zu sein, und das Entfernen des Proteins unterbrach dieses Training.

Um zu sehen, ob diese Ergebnisse in einem lebenden System Bestand hatten, führte das Team ein Experiment mit Mäusen durch. Sie injizierten Krebszellen in die Haut von sechs Mäusen, wodurch kleine Tumore entstanden. Die Hälfte der Mäuse erhielt Krebszellen mit dem normalen Protein, und die andere Hälfte erhielt Zellen, bei denen das Protein ausgeschaltet worden war. Im Laufe von mehreren Wochen wuchsen die Tumore in den Mäusen mit dem ausgeschalteten Protein viel langsamer. Am Ende der Studie waren die Tumore in der behandelten Gruppe um etwa 59 Prozent leichter als in der Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis bestätigte, dass das Entfernen von TMPRSS6 das Tumorwachstum in einem lebenden Organismus signifikant verlangsamen konnte, obwohl die in dem Experiment verwendeten Mäuse über Immunsysteme verfügten, die zu schwach waren, um die volle Interaktion zwischen dem Krebs und dem Immunsystem zu zeigen.

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse waren die Forscher sorgfältig darin, die Grenzen ihrer Entdeckung zu definieren. Sie merkten an, dass sie zwar eine klare Veränderung der chemischen Signale sahen, die zwischen dem Krebs und den Immunzellen ausgetauscht wurden, aber nicht das spezifische Botenmolekül identifizierten, das die Nachricht überbrachte. Es bleibt möglich, dass das Protein die Krebszellen direkt beeinflusst, indem es sie weniger aggressiv macht, und auch indirekt das Immunsystem über einen separaten Pfad beeinflusst. Die Studie hat nicht bewiesen, dass das eine das andere in einer einzigen, ununterbrochenen Kette von Ereignissen verursacht hat. Des Weiteren könnte das Blockieren von TMPRSS6 als Behandlung, da es eine lebenswichtige Rolle bei der Regulierung des Eisenhaushalts im gesamten Körper spielt, potenziell den Eisenhaushalt des Körpers stören. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass TMPRSS6 zwar ein starker Kandidat dafür ist, zu verstehen, wie Schilddrüsenkrebs aggressiv wird und wie er das Immunsystem manipuliert, aber weitere Arbeiten erforderlich sind, um genau zu verstehen, wie es funktioniert und ob es sicher für eine Therapie gezielt eingesetzt werden kann. Ihre Erkenntnisse bieten eine solide Grundlage für zukünftige Studien, um zu erforschen, wie dieses Protein die Tumorumgebung formt und um zu bestimmen, ob es zur Verbesserung der Behandlung von Patienten mit schwer behandelbarem Schilddrüsenkrebs verwendet werden kann.