TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

O câncer de tireoide é a forma mais comum de câncer que afeta as glândulas hormonais do corpo, e o tipo mais frequente é chamado de carcinoma papilífero de tireoide. Embora muitos casos sejam de crescimento lento e tratáveis, uma pequena porcentagem de pacientes desenvolve tumores que retornam, espalham-se para outras partes do corpo ou param de responder às terapias padrão. Para entender por que alguns tumores se tornam perigosos, os cientistas não olham apenas para as próprias células cancerígenas, mas para o bairro onde elas vivem, conhecido como microambiente tumoral. Este bairro inclui vasos sanguíneos, fibras estruturais e várias células imunológicas. Entre essas células imunológicas, os macrófagos são particularmente importantes. Normalmente, essas células atuam como a equipe de limpeza do corpo, comendo detritos e combatendo infecções. No entanto, dentro de um tumor, elas podem ser enganadas para mudar de lado. Em vez de atacar o câncer, elas podem se transformar em um estado de suporte que ajuda o tumor a crescer, espalhar-se e se esconder do sistema imunológico. Essa mudança é frequentemente descrita como uma transição de um modo de combate para um modo de ajuda.

Pesquisadores da Universidade de Ciência e Tecnologia da China do Norte e de vários hospitais da província de Hebei investigaram recentemente uma proteína específica chamada TMPRSS6 para ver se ela desempenha um papel nessa dinâmica de vizinhança perigosa. Eles suspeitavam que esta proteína, que é conhecida por ajudar a regular os níveis de ferro no corpo, também poderia estar envolvida em como as células do câncer de tireoide interagem com o sistema imunológico. Ao estudar amostras de tecidos humanos, cultivar células cancerígenas em laboratório e testá-las em camundongos, a equipe descobriu que níveis elevados desta proteína estão ligados a um comportamento de câncer mais agressivo. Mais importante ainda, descobriram que, ao remover esta proteína das células cancerígenas, o câncer cresceu mais lentamente e as células imunológicas próximas pararam de agir como ajudantes e começaram a agir mais como combatentes novamente.

A investigação começou analisando grandes bancos de dados públicos contendo informações genéticas de milhares de pacientes. Os pesquisadores compararam a atividade genética de tumores de tireoide contra o tecido tireoidiano normal. Eles descobriram que o gene responsável por produzir a TMPRSS6 estava significativamente mais ativo nos tecidos cancerosos. Quando olharam mais de perto para o panorama imunológico desses tumores, notaram um padrão claro: quanto mais a TMPRSS6 estava presente, mais as células imunológicas se assemelhavam ao tipo "ajudante" que apoia o crescimento do tumor. Especificamente, os dados mostraram uma forte ligação entre altos níveis desta proteína e marcadores associados a macrófagos que foram cooptados pelo tumor. Essa observação inicial sugeriu que a TMPRSS6 poderia ser um jogador fundamental na criação de um ambiente onde o câncer pode prosperar.

Para testar se essa conexão era real e não apenas uma coincidência estatística, os cientistas passaram para o laboratório. Eles utilizaram três tipos diferentes de células: dois tipos de células de carcinoma papilífero de tireoide humano e um tipo de célula tireoidiana normal. Confirmaram que as células cancerígenas produziam naturalmente quantidades muito maiores de TMPRSS6 do que as células saudáveis. Em seguida, usaram uma ferramenta molecular precisa para silenciar o gene que produz esta proteína nas células cancerígenas, efetivamente desligando-a. Uma vez removida a proteína, o comportamento das células cancerígenas mudou dramaticamente. Em testes padrão projetados para medir a rapidez com que as células se multiplicam, as células sem a TMPRSS6 cresceram muito mais devagar do que o grupo de controle. Da mesma forma, quando os pesquisadores testaram a capacidade das células de se moverem e invadirem barreiras — um processo que imita como o câncer se espalha pelo corpo — as células que careciam da proteína foram muito menos agressivas. Elas simplesmente não consegravam migrar ou invadir tão efetivamente quanto as células que ainda possuíam a proteína.

O estudo explorou então como essas células cancerígenas conversam com o sistema imunológico. Os pesquisadores montaram um experimento único onde colocaram células cancerígenas em um recipiente especial acima de uma camada de células imunológicas. Os dois grupos eram separados por uma malha minúscula que permitia a passagem de substâncias químicas, mas impedia que as células se tocassem. Essa configuração permitiu aos cientistas ver como as células cancerígenas influenciavam as células imunológicas sem contato direto. Eles utilizaram células imunológicas que haviam sido induzidas a um estado neutro e as expuseram ou a células cancerígenas normais ou a células cancerígenas com a proteína TMPRSS6 desligada. Quando as células imunológicas foram expostas às células cancerígenas normais, elas adotaram o perfil "ajudante", produzindo substâncias químicas que incentivam o crescimento do tumor e suprimem a resposta imunológica. No entanto, quando as células imunológicas foram expostas às células cancerígenas com a proteína silenciada, seu comportamento mudou. Elas pararam de produzir as substâncias químicas de "ajuda" e começaram a produzir sinais associados ao modo de "combate", que é melhor em atacar tumores. Isso sugeriu que as células cancerígenas estavam usando a TMPRSS6 para enviar sinais que treinavam o sistema imunológico para ser amigável ao câncer, e remover a proteína quebrava esse treinamento.

Para ver se essas descobertas se sustentavam em um sistema vivo, a equipe realizou um experimento usando camundongos. Eles injetaram células cancerígenas na pele de seis camundongos, criando pequenos tumores. Metade dos camundongos recebeu células cancerígenas com a proteína normal, e a outra metade recebeu células onde a proteína havia sido silenciada. Ao longo de várias semanas, os tumores nos camundongos com a proteína silenciada cresceram muito mais lentamente. Ao final do estudo, os tumores no grupo tratado eram aproximadamente 59 por cento menores em peso do que os do grupo de controle. Este resultado confirmou que remover a TMPRSS6 poderia retardar significativamente o crescimento do tumor em um organismo vivo, embora os camundongos usados no experimento tivessem sistemas imunológicos muito fracos para mostrar a interação total entre o câncer e o sistema imunológico.

Apesar desses resultados promissores, os pesquisadores foram cuidadosos ao definir os limites de sua descoberta. Eles observaram que, embora tenham visto uma mudança clara nos sinais químicos enviados entre o câncer e o sistema imunológico, não identificaram a molécula mensageira específica que carregava a mensagem. Permanece possível que a proteína afete as células cancerígenas diretamente, tornando-as menos agressivas, e também influencie indiretamente o sistema imunológico através de uma via separa. O estudo não provou que uma causou a outra em uma única cadeia ininterrupta de eventos. Além disso, como a TMPRSS6 desempenha um papel vital na regulação dos níveis de ferro em todo o corpo, bloquear a proteína como tratamento poderia potencialmente interromper o equilíbrio de ferro do organismo. Os pesquisら concluíram que, embora a TMPRSS6 seja uma forte candidata para entender como o câncer de tireoide se torna agressivo e como ele manipula o sistema imunológico, mais trabalho é necessário para entender exatamente como ela funciona e se pode ser alvo seguro para terapia. Suas descobertas fornecem uma base sólida para estudos futuros explorarem como esta proteína molda o ambiente tumoral e para determinar se ela pode ser usada para melhorar o tratamento de pacientes com câncer de tireoide de difícil tratamento.