TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

Le cancer de la thyroïde est la forme la plus courante de cancer affectant les glandes hormonales du corps, et le type le plus fréquent est appelé carcinome papillaire de la thyroïde. Bien que de nombreux cas soient à croissance lente et traitables, un petit pourcentage de patients développent des tumeurs qui réapparaissent, se propagent dans d'autres parties du corps ou cessent de répondre aux thérapies standards. Pour comprendre pourquoi certaines tumeurs deviennent dangereuses, les scientifiques n'étudient pas seulement les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi le quartier dans lequel elles vivent, appelé le microenvironnement tumoral. Ce quartier comprend des vaisseaux sanguins, des fibres structurelles et diverses cellules immunitaires. Parmi ces cellules immunitaires, les macrophages sont particulièrement importants. Normalement, ces cellules agissent comme l'équipe de nettoyage du corps, absorbant les débris et combattant l'infection. Cependant, à l'intérieur d'une tumeur, elles peuvent être trompées pour changer de camp. Au lieu d'attaquer le cancer, elles peuvent se transformer en un état de soutien qui aide la tumeur à croître, à se propager et à se cacher du système immunitaire. Ce changement est souvent décrit comme un passage d'un mode de combat à un mode d'aide.

Des chercheurs de l'Université de technologie et de sciences de Chine du Nord et de plusieurs hôpitaux de la province de Hebei ont récemment étudié une protéine spécifique appelée TMPRSS6 pour voir si elle joue un rôle dans cette dynamique de voisinage dangereuse. Ils soupçonnaient que cette protéine, connue pour aider à réguler les niveaux de fer dans le corps, pourrait également être impliquée dans la façon dont les cellules du cancer de la thyroïde interagissent avec le système immunitaire. En étudiant des échantillons de tissus humains, en faisant croître des cellules cancéreuses en laboratoire et en les testant sur des souris, l'équipe a découvert que des niveaux élevés de cette protéine sont liés à un comportement cancéreux plus agressif. Plus important encore, ils ont découvert que lorsqu'ils retiraient cette protéine des cellules cancéreuses, le cancer poussait plus lentement et les cellules immunitaires à proximité cessaient d'agir comme des aides pour recommencer à agir comme des combattantes.

L'enquête a commencé par l'examen de vastes bases de données publiques contenant des informations génétiques de milliers de patients. Les chercheurs ont comparé l'activité génétique des tumeurs thyroïdiennes par rapport au tissu thyroïdien normal. Ils ont découvert que le gène responsable de la fabrication de la TMPRSS6 était nettement plus actif dans les tissus cancéreux. En examinant de plus près le paysage immunitaire de ces tumeurs, ils ont remarqué un schéma clair : plus la TMPRSS6 était présente, plus les cellules immunitaires ressemblaient au type « aidant » qui soutient la croissance de la tumeur. Plus précisément, les données ont montré un lien étroit entre des niveaux élevés de cette protéine et des marqueurs associés aux macrophages qui ont été cooptés par la tumeur. Cette observation initiale suggérait que la TMPRSS6 pourrait être un acteur clé dans la création d'un environnement où le cancer peut prospérer.

Pour tester si cette connexion était réelle et non une simple coïncidence statistique, les scientifiques sont passés au laboratoire. Ils ont utilisé trois types différents de cellules : deux types de cellules de carcinome papillaire de la thyroïde humaine et un type de cellule thyroïdienne normale. Ils ont confirmé que les cellules cancéreuses produisaient naturellement beaucoup plus de TMPRSS6 que les cellules saines. Ensuite, ils ont utilisé un outil moléculaire précis pour réduire le silence du gène qui fabrique cette protéine dans les cellules cancéreuses, l'éteignant ainsi efficacement. Une fois la protéine retirée, le comportement des cellules cancéreuses a radicalement changé. Dans les tests standards conçus pour mesurer la vitesse à laquelle les cellules se multiplient, les cellules sans TMPRSS6 croissaient beaucoup plus lentement que le groupe témoin. De même, lorsque les chercheurs ont testé la capacité des cellules à se déplacer et à envahir des barrières — un processus qui imite la façon dont le cancer se propage dans le corps — les cellules dépourvues de la protéine étaient beaucoup moins agressives. Elles ne pouvaient tout simplement pas migrer ou envahir aussi efficacement que les cellules possédant encore la protéine.

L'étude a ensuite exploré comment ces cellules cancéreuses communiquent avec le système immunitaire. Les chercheurs ont mis en place une expérience unique où ils ont placé des cellules cancéreuses dans un récipient spécial au-dessus d'une couche de cellules immunitaires. Les deux groupes étaient séparés par une fine maille qui permettait aux substances chimiques de passer mais empêchait les cellules de se toucher. Cette configuration a permis aux scientifiques de voir comment les cellules cancéreuses influençaient les cellules immunitaires sans contact direct. Ils ont utilisé des cellules immunitaires qui avaient été poussées vers un état neutre et les ont exposées soit à des cellules cancéreuses normales, soit à des cellules cancéreuses dont la protéine TMPRSS6 avait été éteinte. Lorsque les cellules immunitaires étaient exposées aux cellules cancéreuses normales, elles adoptaient le profil « aidant », produisant des substances chimiques qui encouragent la croissance de la tumeur et suppriment la réponse immunitaire. Cependant, lorsque les cellules immunitaires étaient exposées aux cellules cancéreuses dont la protéine avait été réduite au silence, leur comportement changeait. Elles arrêtaient de produire les substances chimiques « d'aide » et commençaient à produire des signaux associés au mode « de combat », qui est plus efficace pour attaquer les tumeurs. Cela suggérait que les cellules cancéreuses utilisaient la TMPRSS6 pour envoyer des signaux qui entraînent le système immunitaire à être amical envers le cancer, et que le retrait de la protéine brisait cet entraînement.

Pour voir si ces résultats tenaient la route dans un système vivant, l'équipe a mené une expérience sur des souris. Ils ont injecté des cellules cancéreuses dans la peau de six souris, créant de petites tumeurs. La moitié des souris ont reçu des cellules cancéreuses avec la protéine normale, et l'autre moitié a reçu des cellules où la protéine avait été réduite au silence. Au cours de plusieurs semaines, les tumeurs chez les souris avec la protéine réduite au silence ont poussé beaucoup plus lentement. À la fin de l'étude, les tumeurs dans le groupe traité étaient d'environ 59 pour cent plus petites en poids que celles du groupe témoin. Ce résultat a confirmé que le retrait de la TMPRSS6 pouvait ralentir considérablement la croissance tumorale dans un organisme vivant, même si les souris utilisées dans l'expérience possédaient des systèmes immunitaires trop faibles pour montrer la pleine interaction avec les cellules immunitaires.

Malgré ces résultats prometteurs, les chercheurs ont pris soin de définir les limites de leur découverte. Ils ont noté que, bien qu'ils aient observé un changement clair dans les signaux chimiques envoyés entre le cancer et le système immunitaire, ils n'avaient pas identifié la molécule messagère spécifique qui transportait le message. Il reste possible que la protéine affecte les cellules cancéreuses directement, les rendant moins agressives, et influence également indirectement le système immunitaire via une voie distincte. L'étude n'a pas prouvé que l'une causait l'autre dans une chaîne d'événements unique et ininterrompue. De plus, comme la TMPRSS6 joue un rôle vital dans la régulation des niveaux de fer dans tout le corps, le simple fait de bloquer cette protéine comme traitement pourrait potentiellement perturber l'équilibre du fer dans l'organisme. Les chercheurs ont conclu que, bien que la TMPRSS6 soit un candidat sérieux pour comprendre comment le cancer de la thyroïde devient agressif et comment il manipule le système immunitaire, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre exactement comment elle fonctionne et si elle peut être ciblée en toute sécurité pour la thérapie. Leurs conclusions fournissent une base solide pour des études futures visant à explorer comment cette protéine façonne l'environnement tumoral et à déterminer si elle peut être utilisée pour améliorer le traitement des patients souffrant de cancers de la thyroïde difficiles à traiter.