TMPRSS6 knockdown suppresses malignant phenotypes in papillary thyroid carcinoma and alters macrophage polarization markers

甲状腺がんは、体のホルモン分泌腺に影響を与えるがんの中で最も一般的な形態であり、その中で最も頻繁に見られる種類は乳頭様甲状腺癌と呼ばれます。多くの症例は進行が緩やかで治療可能ですが、少数の患者では腫瘍が再発したり、他の部位へ転移したり、標準的な療法に対して反応しなくなったりすることがあります。なぜ一部の腫瘍が悪化するのかを理解するために、科学者たちはがん細胞自体だけでなく、それらが住んでいる「近所」、すなわち腫瘍微小環境にも注目しています。この近所には、血管、構造的繊維、そして様々な免疫細胞が含まれます。これらの免疫細胞の中でも、マクロファージは特に重要です。通常、これらの細胞は体内の掃除屋として機能し、死骸を食べたり感染と戦ったりします。しかし、腫瘍内では、彼らは裏切り者に変貌させられてしまうことがあります。がんを攻撃する代わりに、腫瘍の成長や拡散を助け、免疫システムから隠れるのを支援するサポート役へと変化してしまうのです。この変化はしばしば、「戦闘モード」から「協力モード」への移行として説明されます。

華北理工大学の研究チームと河北省の複数の病院による研究グループは、TMPRSS6と呼ばれる特定のタンパク質が、この危険な近所のダイナミクスにおいて役割を果たしているかどうかを調査しました。鉄分レベルの調節に関与することで知られているこのタンパク質が、甲状腺がん細胞と免疫系の相互作用にも関わっているのではないかと彼らは疑ったのです。ヒトの組織サンプルを用いたり、ラボ内でがん細胞を培養したり、マウスを用いて実験を行ったりすることで、研究チームはこのタンパク質の高レベルな存在が、より侵襲性の高いがん行動に関連していることを発見しました。さらに重要なことに、がん細胞からこのタンパク質を取り除くと、がんの成長速度が低下し、周囲の免疫細胞が「協力者」としての振る舞いを止めて、再び「戦士」のように振る舞い始めたことも突き止めました。

調査は、数千人の患者の遺伝情報を含む大規模な公開データベースを調べることから始まりました。研究者たちは、甲状腺腫瘍の遺伝子活動を正常な甲状腺組織と比較しました。すると、TMPRSS6を作る責任を持つ遺伝子が、がん組織において著しく活性化していることが分かりました。腫瘍の免疫学的景観（ランドスケープ）を詳しく調べたところ、明確なパターンが見られました。つまり、TMPRSS6が存在すればするほど、免疫細胞は腫瘍の増殖を支える「協力型」に近い性質を示すようになったのです。具体的には、データは、高レベルのこのタンパク質と、腫瘍に取り込まれたマクロファージに関連するマーカーとの間に強い関連性があることを示していました。この初期の観察結果は、TMPRSS6が、がんが増殖できる環境を作り出すための鍵となるプレイヤーである可能性を示唆していました。

この結びつきが単なる統計上の偶然ではなく現実であることを検証するため、科学者たちは研究所での実験に移りました。彼らは3種類の異なる細胞を使用しました：2種類のヒト乳頭様甲状腺がん細胞と1種類の正常な甲状腺細胞です。彼らは、がん細胞が正常細胞よりもはるかに大量のTMPRSS6を自然に生成していることを確認しました。次に、精密な分子ツールを使用して、がん細胞におけるこのタンパク質を作る遺伝子をサイレンシング（抑制）し、事実上オフにしました。このタンパク質を除去すると、がん細胞の挙動は劇的に変化しました。細胞がいかに速く増殖するかを測定するための標準的なテストにおいて、TMPRSS6のない細胞はコントロール群よりもずっとゆっくりと成長しました。同様に、細胞が障壁を通り抜けて移動・浸潤する能力（これはがんが体内を広がるプロセスを模したもの）をテストした際も、このタンパク質を持たない細胞ははるかに攻撃性が低くなりました。彼女ら[これらのがん細胞]は、タンパク質を持っている細胞と同じようには効果的に移動したり浸潤したりすることができなかったのです。

研究はその後、これらのがん細胞がどのように免疫系と対話しているかを探求しました。研究者はユニークな実験を設定しました。それは、小さなメッシュによって隔てられた容器の中にがん細胞を配置するというものです。これにより、細胞同士が直接触れ合うことはないものの、化学物質だけが通過できるようにしました。二つのグループは、中立な状態に誘導された免疫細胞を用い、通常の細胞またはTMPвшись6の遺伝子をオフにした細胞のいずれかに曝露されました。免疫細胞が通常の細胞にさらされると、それらは腫瘍の成長を促し免疫応答を抑制する化学物質を産生するなど、「協力型」のプロファイルを採用しました。しかしながら、タンパク質を無効化したがん細胞に免疫細胞を曝露させた場合、その振る舞いは一変しました。免疫細胞は「協力用」の化学物質の放出をやめ、腫瘍を攻撃することに適した「戦闘モード」に関連するシグナルを生み出し始めました。このことは、がん細胞がTMPRSS6を利用して、免疫システムに対し、自身にとって友好的になるように訓練する信号を送っていたことを示しており、タンパク質を除去することでその訓練が壊れたことを意味しています。

これらの発見が生きているシステムにおいても成立するかを確認するため、チームはマウスを用いた実験を実施しました。彼らは6匹のマウスの皮膚にがん細胞を注入し、小さな腫瘍を作らせました。半数のマウスには通常のタンキルを与えられ、もう半分のマウスにはタンパク質をサイレンシングした細胞が投与されました。数週間の経過を経て、サイレンシング処理を受けた側のマウスの腫瘍は、格段に遅いスピードで成長しました。研究終了時、処置を行ったグループの腫瘍重量は、コントロール群と比較して約59パーセント小さくなっていました。この結果は、たとえ使用されたマウスの免疫系が完全な相互作用を示すには弱すぎたとしても、TMPRSS6を除去することが生存個体における腫瘍の成長を有意に遅らせることができるということを裏付けました。

こうした有望な結果が得られた一方で、研究者たちは自らの発見の限界についても慎重に定義しました。彼らは、がん細胞と免疫細胞の間で行われる化学的シグナルの変化は見られたものの、メッセージを運ぶ具体的な伝達分子については特定できていないと述べています。タンパク質ががん細胞に直接働きかけて攻撃性を下げると同時に、別の経路を通じて間接的に免疫系に影響を与えている可能性もあります。本研究は、一つの途切れない連鎖イベントとして、一方の事象が他方を引き起こしたことを証明したわけではありません。さらに、TMPRSS6は全身の鉄レベルの調節に極めて重要な役割を果たしているため、これを治療法として単純にブロックすることは、身体の鉄バランスを乱す可能性があることも指摘されています。研究者たちは、TMPRSS6が甲状腺がんがいかに悪化し、いかに免疫系を操作するかを理解するための強力な候補であるが、それが正確にどのような仕組みで働いているのか、また安全に標的治療ができるのかどうかを判断するには更なる研究が必要であると結論づけました。彼らの知見は、このタンパク質がいかにして腫瘍環境を形成するかを探究し、難治性の甲状腺がん患者に対する治療法の向上につなげられるかを検討するための強固な基礎を提供しています。