Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

आंख का कैंसर जो लिवर (यकृत) में फैलता है, आधुनिक चिकित्सा की सबसे कठिन चुनौतियों में से एक है। जब यूवियल मेलानोमा (uveal melanoma) नामक आंख के कैंसर का एक विशिष्ट प्रकार आंख से लिवर में जाता है, तो यह अत्यंत आक्रामक और उपचार के लिए कठिन हो जाता है। वर्तमान उपचार अक्सर रोग की प्रगति को केवल थोड़े समय के लिए ही रोक पाते हैं, और शरीर की प्राकृतिक प्रतिरक्षा प्रणाली अक्सर कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने से रोकने में विफल रहती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि बीएपी1 (BAP1) नामक प्रोटीन का नुकसान एक प्रमुख चेतावनी संकेत है कि यह कैंसर फैलेगा। हालांकि, इस आनुवंशिक नुकसान से कैंसर को जीवित रहने और बढ़ने में किस तरह मदद मिलती है, यह एक रहस्य बना हुआ था, जिससे डॉक्टरों के पास नई दवाओं के लिए कोई स्पष्ट लक्ष्य नहीं बचता था।

थॉमस जेफरसन यूनिवर्सिटी और विल्स आई हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं ने अब इन फैलते हुए कैंसर कोशिकाओं की एक आश्चर्यजनक विशेषता का पता लगाया है जो इसके उपचार के तरीके को बदल सकती है। उन्होंने पाया कि जब यूवियल मेलानोमा कोशिकाएं लिवर तक पहुंचती हैं, तो वे अपने साथ एसटीिंग (STING) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की भारी मात्रा लेकर चलती हैं। स्वस्थ लिवर कोशिकाओं में यह प्रोटीन अनिवार्य रूप से अनुपस्थित होता है, लेकिन कैंसर कोशिकाओं में यह बहुत अधिक संख्या में मौजूद होता है। यह प्रोटीन कोशिका के भीतर एक सेंसर के रूप में कार्य करता है, जिसे वायरल संक्रमण या डीएनए क्षति जैसे खतरों का पता लगाने के लिए बनाया गया है। हालांकि शोधकर्ताओं ने पाया कि कैंसर कोशिकाएं इस सेंसर से भरी हुई हैं, लेकिन उन्होंने यह भी पाया कि कोशिकाएं इसका उपयोग खुद से लड़ने के लिए नहीं कर रही हैं। इसके बजाय, कैंसर कोशिकाएं ऐसा लगता है कि इस सेंसर को एक सुप्त अवस्था में रखती हैं, जो प्रतीक्षा कर रहा है। टीम ने पाया कि एक विशिष्ट दवा के साथ इस सेंसर को जगाकर, और फिर कोशिका की परिणामी मलबे को साफ करने की क्षमता को दूसरी दवा के साथ रोककर, वे कैंसर कोशिकाओं में तीव्र और शक्तिशाली आत्म-विनाश को ट्रिगर कर सकते हैं।

यह जांच उन रोगियों के ऊतकों (tissue) के नमूनों के एक सरल अवलोकन के साथ शुरू हुई, जिनका यूवियल मेलानोमा उनके लिवर में फैल गया था। शोधकर्ताओं ने एसटीिंग प्रोटीन की उपस्थिति को देखने के लिए एक स्टेनिंग तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने पाया कि लिवर के इन नमूनों में प्रत्येक कैंसर कोशिका इस प्रोटीन से भरी हुई थी, जो सूक्ष्मदर्शी (microscope) के नीचे चमक रही थी। इसके विपरीत, ट्यूमर के आसपास की स्वस्थ लिवर कोशिकाओं में प्रोटीन का कोई संकेत नहीं था। यह पैटर्न सोलह अलग-अलग रोगी नमूनों में सही पाया गया और प्रयोगशाला मॉडल में भी इसकी पुष्टि की गई जहाँ मानव ट्यूमर को चूहों में उगाया गया था। शोधकर्ताओं ने आंखों में प्राथमिक ट्यूमर का भी अध्ययन किया इससे पहले कि वे फैल गए हों। उन्होंने पाया कि जबकि इन शुरुआती चरणों के कुछ ट्यूमर में प्रोटीन का स्तर उच्च था, कई में यह बहुत कम था। इससे यह संकेत मिला कि कैंसर कोशिकाएं विशेष रूप से अधिक आक्रामक होने और लिवर में फैलने के दौरान इस प्रोटीन को संचित कर सकती हैं।

यह समझने के लिए कि यह प्रोटीन फैलने वाले कैंसर में इतना प्रचुर क्यों था, टीम ने कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों का विश्लेषण किया। उन्होंने हजारों ट्यूमर नमूनों के डेटा का विश्लेषण किया और एक स्पष्ट संबंध पाया: जब बीएपी1 जीन टूटा हुआ या गायब था, तो कोशिकाओं ने बहुत अधिक एसटीिंग प्रोटीन का उत्पादन किया। इसने पुष्टि की कि वह आनुवंशिक परिवर्तन जो कैंसर के प्रसार को संचालित करने के लिए जाना जाता है, सीधे तौर पर कोशिकाओं को इस सेंसर से लोड करने के लिए जिम्मेदार था। शोधकर्ताओं ने फिर परीक्षण किया कि जब इन कोशिकाओं को इस सेंसर का उपयोग करने के लिए मजबूर किया गया तो वे कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को एसटीिंग को सक्रिय करने के लिए डिज़ाइन की गई दवा से उपचारित किया। बीएपी1 जीन टूटे हुए कोशिकाओं में, सेंसर लंबे समय तक सक्रिय रहा। सामान्य बीएपी1 वाली कोशिकाओं में, सेंसर को जल्दी से बंद और नष्ट कर दिया गया। इस अंतर ने सुझाव दिया कि टूटा हुआ बीएपी1 जीन न केवल कोशिकाओं को इस सेंसर से भर देता है, बल्कि कोशिका को इसे बंद करने से भी रोकता है।

असली सफलता तब मिली जब शोधकर्ताओं ने इस सक्रियण को एक अन्य प्रकार की दवा के साथ मिलाने का प्रयास किया। वे जानते थे कि जब एसटीिंग सक्रिय होता है, तो कोशिका सक्रिय प्रोटीन को हटाने की कोशिश करती है ताकि सिग्नल को रोका जा सके। उन्होंने बोर्टेज़ोमिव (bortezomib) नामक एक दवा का उपयोग किया, जो पहले से ही रक्त के एक अन्य प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए स्वीकृत है, ताकि कोशिका की सफाई प्रणाली को रोका जा सके। जब उन्होंने यूवियल मेलानोमा कोशिकाओं को एसटीिंग-सक्रिय करने वाली दवा और सफाई रोकने वाली दवा दोनों के साथ उपचारित किया, तो परिणाम तत्काल और विनाशकारी था। कोशिकाएं घंटों के भीतर मरने लगीं। यह संयोजन इतना प्रभावी था कि शोधकर्ताओं ने एक बहुत उच्च स्कोर की गणना की कि दोनों दवाओं ने एक-दूसरे की कितनी मदद की, जिसे सिनर्जी (synergy) नामक घटना कहा जाता है। इसका अर्थ है कि दवाएं व्यक्तिगत प्रभावों के योग की तुलना में मिलकर कहीं अधिक प्रभावी थीं।

महत्वपूर्ण रूप से, इस घातक संयोजन ने स्वस्थ कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुँचाया। शोधकर्ताओं ने मानव रक्त कोशिकाओं पर दवाओं का परीक्षण किया और उन्हें कोई नुकसान नहीं दिखा। उन्होंने फेफड़े, गुर्दे और गर्भाशय ग्रीवा (cervix) की कैंसर कोशिकाओं पर भी परीक्षण किया, और वे कोशिकाएं उपचार में जीवित रहीं। यह चयनात्मकता (selectivity) अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह सुझाव देती है कि उपचार रोगी को व्यापक बीमारी दिए बिना कैंसर को लक्षित कर सकता है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि यह प्रभाव केवल चुनी गई विशिष्ट दवाओं का संयोग नहीं था। जब उन्होंने अलग-अलग दवाओं का उपयोग किया जो उसी तरह से काम करती हैं, तब भी कैंसर कोशिकाएं मर गईं, जिससे सिद्ध हुआ कि तंत्र (mechanism) ही मुख्य कुंजी थी।

अध्ययन से पता चलता है कि इन लिवर मेटास्टेसिस में एसटीिंग का उच्च स्तर एक ऐसी कमजोरी है जिसका फायदा उठाया जा सकता है। जबकि कैंसर कोशिकाओं ने इस प्रोटीन को ढोने के लिए विकास किया है, उन्होंने इस स्थिति में जीवित रहने का तरीका विकसित नहीं किया है जब उनके सफाई तंत्र को ब्लॉक करते हुए इसे सक्रिय रहने के लिए मजबूर किया जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह घातक प्रभाव इस बात पर निर्भर नहीं था कि कैंसर कोशिकाओं में बीएपी1 जीन टूटा हुआ था या नहीं, जो यह दर्शाता है कि उच्च स्तर का एसटीिंग ही मुख्य लक्ष्य है। निष्कर्ष इस कठिन बीमारी के उपचार के लिए एक संभावित नई रणनीति की ओर इशारा करते हैं: कैंसर कोशिका के भीतर एक सुप्त रक्षा तंत्र को जगाना और उसे बंद होने से रोकना, जिससे कोशिका स्वयं को नष्ट कर ले। हालांकि ये परिणाम प्रयोगशाला में देखे गए, शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि उपयोग की जाने वाली दवाएं पहले से ही मनुष्यों के लिए सुरक्षित मानी जाती हैं, जो इस दृष्टिकोण को नैदानिक परीक्षण (clinical testing) में तेजी से ले जाने की अनुमति दे सकती है ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह मेटास्टैटिक यूवियल मेलानोमा वाले रोगियों की जान बचा सकता है।