Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

간으로 전이되는 안구암은 현대 의학의 가장 어려운 과제 중 하나입니다. 포도막 흑색종(uveal melanoma)이라 불리는 특정 유형의 안구암이 눈에서 간으로 이동하면, 이는 매우 공격적으로 변하며 치료하기가 매우 까다로워집니다. 현재의 치료법들은 대개 질병의 진행을 잠시 늦추는 데 그치는 경우가 많으며, 인체의 자연적인 면역 방어 체계는 암세포의 성장을 막는 데 자주 실패합니다. 과학자들은 BAP1이라는 단백질의 결실이라는 특정 유전적 변화가 이 암이 전이될 것이라는 주요 경고 신호라는 것을 오래전부터 알고 있었습니다. 그러나 이러한 유전적 결실이 정확히 어떤 방식으로 암의 생존과 성장을 돕는지에 대해서는 여전히 미스터리로 남아 있었으며, 이로 인해 의사들은 새로운 약물을 겨냥할 명확한 표적을 찾지 못했습니다.

토마스 제퍼슨 대학교와 윌스 안과 병원(Wills Eye Hospital)의 연구진은 이제 이 전이되는 암세포의 놀라운 특징을 밝혀냈으며, 이는 치료 방식을 바꿀 수 있습니다. 연구진은 포도막 흑색종 세포가 간으로 이동할 때 STING이라고 불리는 특정 단백질을 엄청나게 많이 운반한다는 사실을 발견했습니다. 건강한 간세포에서는 이 단백질이 사실상 존재하지 않지만, 암세포에서는 매우 높은 수치로 존재합니다. 이 단백질은 세포 내부에서 바이러스 감염이나 DNA 손상과 같은 위험을 감지하도록 설계된 센서 역할을 합니다. 연구진은 암세포가 이 센서로 가득 차 있다는 것을 발견했지만, 동시에 암세포가 이 센서를 자신을 공격하는 데 사용하지 않는다는 것도 발견했습니다. 대신, 암세포는 이 센서를 휴면 상태로 유지하며 기다리고 있는 것처럼 보였습니다. 연구팀은 특정 약물로 이 센서를 깨우고, 그 결과 발생하는 찌꺼기를 처리하는 세포의 능력을 두 번째 약물로 차단함으로써, 암세포의 빠르고 강력한 자가 파괴를 유발할 수 있다는 것을 발견했습니다.

이 조사는 포도막 흑색종이 간으로 전이된 환자들에게서 채취한 조직 샘의 단순한 관찰에서 시작되었습니다. 연구진은 STING 단백질의 존재를 확인하기 위해 염색 기법을 사용했습니다. 그들은 모든 암세포가 이 단백질로 가득 차 있으며 현미경 아래에서 밝게 빛나는 것을 발견했습니다. 이와 극명하게 대조적으로, 종양을 둘러싼 건강한 간세포에서는 이 단백질의 흔적이 전혀 나타나지 않았습니다. 이러한 패턴은 16개의 서로 다른 환자 샘플에서 일관되게 나타났으며, 인간 종양을 마우스에서 배양한 실험 모델에서도 확인되었습니다. 연구진은 전이되기 전의 눈에 있는 원발성 종양을 조사했습니다. 그들은 일부 초기 단계 종양들이 높은 수준의 단백질을 보유하고 있지만, 많은 경우 매우 낮은 수준을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이는 암세포가 더 공격적으로 변하여 간으로 전이됨에 따라 이 단백질을 특이적으로 축적하고 있을 가능성을 시사했습니다.

왜 이 단백질이 전이되는 암에서 그렇게 풍부한지를 이해하기 위해, 팀은 세포 내부의 유전적 지침을 살펴보았습니다. 연구진은 수천 개의 종양 샘 샘플 데이터를 분석하여 명확한 연결 고리를 찾아냈습니다: BAP1 유전자가 고장 나거나 결실되었을 때, 세포는 훨씬 더 많은 양의 STING 단백질을 생성했습니다. 이는 암의 전이를 유도하는 것으로 알려진 유전적 변화가 직접적으로 세포에 이 센서를 장전하는 데 책임이 있음을 확인해 주었습니다. 연구진은 이어서 이 세포들이 이 센서를 강제로 사용하게 되었을 때 어떻게 반응하는지 테스트했습니다. 그들은 STING을 활성화하도록 설계된 약물로 암세포를 처리했습니다. BAP1 유전자가 고장 난 세포에서는 센서가 오랫동안 활성화된 상태를 유지했습니다. 반면, 정상적인 BAP1을 가진 세포에서는 센서가 빠르게 꺼지고 분해되었습니다. 이러한 차이는 고장 난 BAP1 유전이 세포에 센서를 장전할 뿐만 아니라, 세포가 이를 끄는 것까지 방해한다는 점을 시사했습니다.

진정한 돌파구는 연구진이 이 활성화와 또 다른 유형의 약물을 결합했을 때 나타났습니다. 연구진은 STING이 활성화되면 세포가 신호를 멈추기 위해 활성화된 단백질을 제거하려고 시도한다는 것을 알고 있었습니다. 그들은 이미 다른 종류의 혈액암 치료제로 승인된 보르테조밉(bortezomib)이라는 약물을 사용하여 세포의 청소 시스템을 차단했습니다. 연구진이 포도막 흑색종 세포에 STING 활성화 약물과 청소 차단제를 함께 처리했을 때, 결과는 즉각적이고 파괴적이었습니다. 세포들은 몇 시간 내에 죽기 시작했습니다. 이 조합은 매우 효과적이어서 연구진은 두 약물이 서로를 얼마나 돕는지에 대한 매우 높은 점수, 즉 '시너지(synergy)'라고 알려진 현상을 계산했습니다. 이는 두 약물이 개별 효과의 합보다 훨씬 더 효과적임을 의미합니다.

결정적으로, 이 치명적인 조합은 건강한 세포에는 해를 끼치지 않았습니다. 연구진은 일반 인간 혈액 세포에 약물을 테스트했을 때 손상의 징후를 발견하지 못했습니다. 또한 폐, 신장, 자궁 경부의 암세포에 대해서도 테스트를 진행했으나, 그 세포들은 치료 과정에서 살아남았습니다. 이러한 선택성은 매우 중요한데, 이는 이 치료법이 환자에게 광범적인 질병을 일으키지 않고도 안구암만을 표적으로 삼을 수 있음을 시사하기 때문입니다. 연구진은 이 효과가 단순히 선택된 특정 약물들 때문이 아님을 확인했습니다. 동일한 방식으로 작동하는 다른 약물들로 교체했을 때도 암세포는 여 still 죽었으며, 이는 메커니즘 자체가 핵심임을 입증했습니다.

이 연구는 간 전이 부위의 높은 STING 수치가 이용될 수 있는 취약점임을 시사합니다. 암세포가 이 단백질을 운반하도록 진화했지만, 청소 시스템이 차단된 상태에서 센서가 활성 상태를 유지하도록 강제될 때 살아남을 방법까지는 진화하지 못했습니다. 연구진은 이러한 치명적인 효과가 암세포의 BAP1 유전자 고장 여부와 상관없이 발생한다는 것을 발견했으며, 이는 높은 수준의 STIN 자체가 표적임을 나타냅니다. 이 결과는 이 어려운 질병을 치료하기 위한 잠재적인 새로운 전략을 제시합니다: 암세포 내부의 휴면 상태인 방어 기제를 깨우고, 이를 차단하는 것을 방지하여 세포 스스로를 파괴하게 만드는 것입니다. 비록 이러한 결과는 실험실에서 관찰된 것이지만, 연구진은 사용된 약물들이 이미 인체에 안전하다는 것이 알려져 있어, 이 접근 방식이 전이성 포도막 흑색종 환자들의 생명을 구할 수 있는지 확인하기 위한 임상 시험으로 빠르게 넘어갈 수 있다고 언급했습니다.