Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

El cáncer de ojo que se propaga al hígado es uno de los desafíos más difíciles de la medicina moderna. Cuando un tipo específico de cáncer de ojo llamado melanoma uveal se desplaza del ojo al hígado, se vuelve extremadamente agresivo y difícil de tratar. Los tratamientos actuales a menudo solo proporcionan un breve retraso en la progresión de la enfermedad, y las defensas inmunológicas naturales del cuerpo frecuentemente fallan al intentar detener el crecimiento de las células cancerosas. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que un cambio genético específico, la pérdida de una proteína llamada BAP1, es una señal de advertencia importante de que este cáncer se propagará. Sin embargo, la forma exacta en que esta pérdida genética ayuda al cáncer a sobrevivir y crecer ha seguido siendo un misterio, dejando a los médicos sin un objetivo claro para nuevos fármacos.

Investigadores de la Universidad Thomas Jefferson y el Hospital Wills han descubierto ahora una característica sorprendente de estas células cancerosas en propagación que podría cambiar la forma en que se tratan. Descubrieron que cuando las células de melanoma uveal viajan al hígado, transportan una cantidad masiva de una proteína específica llamada STING. En las células hepáticas sanas, esta proteína está esencialmente ausente, pero en las células cancerosas, está presente en números muy elevados. Esta proteína actúa como un sensor dentro de la célula, diseñado para detectar peligros como infecciones virales o daños en el ADN. Aunque los investigadores descubrieron que las células cancerosas están llenas de este sensor, también encontraron que las células no lo están utilizando para luchar contra sí mismas. En su lugar, las células cancerosas parecen mantener el sensor en un estado latente, esperando. El equipo descubrió que al despertar este sensor con un fármaco específico, y luego bloquear la capacidad de la célula para limpiar el desastre resultante con un segundo fármaco, podrían desencadenar una autodestrucción rápida y poderosa en las células cancerosas.

La investigación comenzó con una observación simple de muestras de tejido tomadas de pacientes cuyo melanoma uveal se había propagado a sus hígados. Los investigadores utilizaron una técnica de tinción para buscar la presencia de la proteína STING. Descubrieron que cada una de las células cancerosas en estas muestras de hígado estaba repleta de la proteína, brillando intensamente bajo el microscopio. En marcado contraste, las células hepáticas sanas que rodeaban los tumores no mostraban signo alguno de la proteína. Este patrón se mantuvo constante en dieciséis muestras de pacientes diferentes y también se confirmó en modelos de laboratorio donde se cultivaron tumores humanos en ratones. Los investigadores luego examinaron los tumores primarios en los ojos antes de que se propagaran. Descubrieron que, si bien algunos de estos tumores en etapa temprana tenían niveles altos de la proteína, muchos tenían niveles muy bajos. Esto sugirió que las células cancerosas podrían estar acumulando esta proteína específicamente a medida que se vuelven más agresivas y se propagan al hígado.

Para comprender por qué esta proteína era tan abundante en el cáncer en propagación, el equipo analizó las instrucciones genéticas dentro de las células. Analizaron datos de miles de muestras tumorales y encontraron un vínculo claro: cuando el gen BAP1 está roto o ausente, las células producen mucha más proteína STING. Esto confirmó que el cambio genético conocido por impulsar la propagación del cáncer era directamente responsable de cargar las células con este sensor. Los investigadores luego probaron cómo reaccionaban estas células cuando se las obligaba a usar este sensor. Trataron las células cancerosas con un fármaco diseñado para activar STING. En las células que tenían el gen BAP1 roto, el sensor permanecía activo durante mucho tiempo. En las células con un BAP1 normal, el sensor se apagaba y se descomponía rápidamente. Esta diferencia sugirió que el gen BAP1 roto no solo cargaba las células con el sensor, sino que también impedía que la célula lo apagara.

El verdadero avance llegó cuando los investigadores intentaron combinar esta activación con otro tipo de fármaco. Sabían que cuando STING se activa, la célula intenta deshacerse de la proteína activa para detener la señal. Utilizaron un fármaco llamado bortezomib, que ya está aprobado para tratar otro tipo de cáncer de la sangre, para bloquear el sistema de limpieza de la célula. Cuando trataron las células de melanoma uveal con el fármaco que activa STING y el bloqueador de la limpieza, el resultado fue inmediato y devastador para el cáncer. Las células comenzaron a morir en cuestión de horas. La combinación funcionó tan bien que los investigadores calcularon una puntuación muy alta de cuánto se ayudaban mutuamente los dos fármacos, un fenómeno conocido como sinergia. Esto significa que los fármacos eran mucho más efectivos juntos que la suma de sus efectos individuales.

Crucialmente, esta combinación mortal no dañó las células sanas. Los investigadores probaron los fármacos en células sanguíneas humanas normales y no encontraron signos de daño. También probaron los fármacos en células cancerosas de pulmón, riñón y cuello uterino, y esas células sobrevivieron al tratamiento. Esta selectividad es vital, ya que sugiere que el tratamiento podría atacar el cáncer de ojo sin causar una enfermedad generalizada al paciente. Los investigadores confirmaron que este efecto no fue solo un golpe de suerte de los fármacos específicos que eligieron. Cuando sustituyeron por otros fármacos que funcionan de la misma manera, las células cancerosas murieron, demostrando que el mecanismo en sí mismo era la clave.

El estudio sugiere que los altos niveles de STING en estas metástasis hepáticas son una vulnerabilidad que puede ser explotada. Si bien las células cancerosas han evolucionado para portar esta proteína, no han evolucionado una forma de sobrevivir cuando se la obliga a permanecer activa mientras su sistema de limpieza está bloqueado. Los investigadores descubrieron que este efecto letal ocurría independientemente de si las células cancerosas tenían el gen BAP1 roto o no, lo que indica que el alto nivel de STING en sí mismo es el objetivo. Los hallazgos apuntan hacia una potencial nueva estrategia para tratar esta difícil enfermedad: despertar un mecanismo de defensa latente dentro de la célula cancerosa y evitar que se apague, provocando que la célula se destruya a sí misma. Aunque estos resultados se observaron en el laboratorio, los investigadores señalan que los fármacos utilizados ya se sabe que son seguros para los humanos, lo que podría permitir que este enfoque pase rápidamente a las pruebas clínicas para ver si puede salvar vidas en pacientes con melanoma uveal metastásico.