Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

O câncer de olhos que se espalha para o fígado é um dos desafios mais difíceis da medicina moderna. Quando um tipo específico de câncer de olho chamado melanoma uveal se desloca do olho para o fígado, ele se torna extremamente agressivo e difícil de tratar. Os tratamentos atuais frequentemente proporcionam apenas um curto atraso na progressão da doença, e as defesas imunológicas naturais do corpo frequentemente falham em impedir o crescimento das células cancerígenas. Cientistas sabem há muito tempo que uma alteração genética específica, a perda de uma proteína chamada BAP1, é um grande sinal de alerta de que este câncer irá se espalhar. No entanto, a maneira exata como essa perda genética ajuda o câncer a sobreviver e crescer permaneceu um mistério, deixando os médicos sem um alvo claro para novos medicamentos.

Pesquisadores da Thomas Jefferson University e do Wills Eye Hospital descobriram agora uma característica surpreendente dessas células cancerígenas que se espalham, o que pode mudar a forma como são tratadas. Eles descobriram que, quando as células de melanoma uveal viajam para o fígado, elas carregam uma quantidade massiva de uma proteína específica chamada STING. Em células hepáticas saudáveis, esta proteína está essencialmente ausente, mas nas células cancerígenas, ela está presente em números muito elevados. Esta proteína atua como um sensor dentro da célula, projetado para detectar perigos como infecções virais ou danos ao DNA. Embora os pesquisadores tenham descoberto que as células cancerígenas estão repletas deste sensor, eles também descobriram que as células não o utilizam para combater a si mesmas. Em vez disso, as células cancerígenas parecem manter o sensor em um estado dormente, esperando. A equipe descobriu que, ao "acordar" este sensor com um medicamento específico e, em seguida, bloquear a capacidade da célula de limpar a bagunça resultante com um segundo medicamento, eles poderiam desencadear uma autodestruição rápida e poderosa nas células cancerígenas.

A investigação começou com uma observação simples de amostras de tecido retiradas de pacientes cujo melanoma uveal havia se espalhado para seus fígados. Os pesquisadores utilizaram uma técnica de coloração para procurar a presença da proteína STING. Eles descobriram que cada uma das células cancerígenas nessas amostras de fígado estava repleta da proteína, brilhando intensamente sob o microscópio. Em forte contraste, as células hepáticas saudáveis que cercavam os tumores não mostravam nenhum sinal da proteína. Esse padrão manteve-se em dezesseis amostras diferentes de pacientes e também foi confirmado em modelos laboratoriais onde tumores humanos foram cultivados em camundongos. Os pesquisadores então examinaram os tumores primários nos olhos antes que tivessem se espalhado. Eles descobriram que, embora alguns desses tumores em estágio inicial tivessem níveis elevados da proteína, muitos tinham níveis muito baixos. Isso sugeriu que as células cancerígenas podem estar acumulando esta proteína especificamente à medida que se tornam mais agressivas e se espalham para o fígado.

Para entender por por que esta proteína era tão abundante no câncer que se espalhava, a equipe analisou as instruções genéticas dentro das células. Eles analisaram dados de milhares de amostras de tumores e encontraram uma ligação clara: quando o gene BAP1 estava quebrado ou ausente, as células produziam muito mais da proteína STING. Isso confirmou que a alteração genética conhecida por impulsionar a propagação do câncer era diretamente responsável por carregar as células com este sensor. Os pesquisadores então testaram como essas células reagiam quando eram forçadas a usar este sensor. Eles trataram as células cancerígenas com um medicamento projetado para ativar o STING. Em células que possuíam o gene BAP1 quebrado, o sensor permanecia ativo por um longo tempo. Em células com BAP1 normal, o sensor era rapidamente desligado e degradado. Essa diferença sugeriu que o gene BAP1 quebrado não apenas carregava as células com o sensor, mas também impedia a célula de desligá-lo.

O verdadeiro avanço ocorreu quando os pesquisadores tentaram combinar esta ativação com outro tipo de medicamento. Eles sabiam que, quando o STING é ativado, a célula tenta se livrar da proteína ativa para interromper o sinal. Eles utilizaram um medicamento chamado bortezomibe, que já é aprovado para tratar um outro tipo de câncer sanguíneo, para bloquear o sistema de limpeza da célula. Quando trataram as células de melanoma uveal com o medicamento ativador de STING e o bloqueador de limpeza, o resultado foi imediato e devastador para o câncer. As células começaram a morrer em poucas horas. A combinação funcionou tão bem que os pesquisadores calcularam uma pontuação muito alta para o quanto os dois medicamentos se ajudavam, um fenômeno conhecido como sinergia. Isso significa que os medicamentos foram muito mais eficazes juntos do que a soma de seus efeitos individuais.

Crucialmente, esta combinação mortal não prejudicou as células saudáveis. Os pesquisadores testaram os medicamentos em células sanguíneas humanas normais e não encontraram sinais de danos. Eles também testaram os medicamentos em células cancerígenas de pulmão, rim e colo do útero, e essas células sobreviveram ao tratamento. Esta seletividade é vital, pois sugere que o tratamento pode visar o câncer de olho sem causar doenças generalizadas ao paciente. Os pesquisadores confirmaram que este efeito não foi apenas uma coincidência dos medicamentos específicos que escolheram. Quando trocaram por diferentes medicamentos que funcionam da mesma maneira, as células cancerígenas ainda morriam, provando que o mecanismo em si era a chave.

O estudo sugere que os altos níveis de STING nestas metástases hepáticas são uma vulnerabilidade que pode ser explorada. Embora as células cancerígenas tenham evoluído para carregar esta proteína, elas não evoluíram uma maneira de sobreviver quando ela é forçada a permanecer ativa enquanto seu sistema de limpeza é bloqueado. Os pesquisadores descobriram que este efeito letal ocorria independentemente de as células cancerígenas possuírem o gene BAP1 quebrado ou não, indicando que o alto nível de STING em si é o alvo. As descobertas apontam para uma potencial nova estratégia para tratar esta doença difícil: acordar um mecanismo de defesa dormente dentro da célula cancerígena e impedir que ela se desligue, fazendo com que a própria célula se destrua. Embora estes resultados tenham sido observados em laboratório, os pesquisadores observam que os medicamentos utilizados já são conhecidos por serem seguros para humanos, o que poderia permitir que esta abordagem avance rapidamente para testes clínicos para ver se pode salvar vidas de pacientes com melanoma uveal metastático.