Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

Le cancer de l'œil qui se propage au foie est l'un des défis les plus difficiles de la médecine moderne. Lorsque un type spécifique de cancer de l'œil appelé mélanome uvéal passe de l'œil au foie, il devient extrêmement agressif et difficile à traiter. Les traitements actuels ne permettent souvent que de retarder de peu la progression de la maladie, et les défenses immunitaires naturelles du corps échouent fréquemment à arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Les scientifiques savent depuis longtemps qu'une modification génétique spécifique, la perte d'une protéine appelée BAP1, est un signal d'alarme majeur indiquant que ce cancer va se propager. Cependant, la manière exacte dont cette perte génétique aide le cancer à survivre et à croître est restée un mystère, laissant les médecins sans cible claire pour de nouveaux médicaments.

Des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson et de l'Hôpital Wills ont maintenant découvert une caractéristique surprenante de ces cellules cancéreuses en pleine propagation qui pourrait changer la façon dont elles sont traitées. Ils ont découvert que lorsque les cellules de mélanome uvéal voyagent vers le foie, elles transportent une quantité massive d'une protéine spécifique appelée STING. Dans les cellules saines du foie, cette protéine est essentiellement absente, mais dans les cellules cancéreuses, elle est présente en très grand nombre. Cette protéine agit comme un capteur à l'intérieur de la cellule, conçu pour détecter le danger comme les infections virales ou les dommages à l'ADN. Bien que les chercheurs aient constaté que les cellules cancéreuses sont pleines de ce capteur, ils ont également découvert que les cellules ne l'utilisent pas pour se combattre elles-mêmes. Au lieu de cela, les cellules cancéreuses semblent maintenir le capteur dans un état de dormance, en attente. L'équipe a découvert qu'en réveillant ce capteur avec un médicament spécifique, puis en bloquant la capacité de la cellule à nettoyer le désordre qui en résulte avec un second médicament, ils pouvaient déclencher une autodestruction rapide et puissante des cellules cancéreuses.

L'enquête a commencé par une simple observation d'échantillons de tissus prélevés sur des patients dont le mélanome uvéal s'était propagé à leurs foies. Les chercheurs ont utilisé une technique de coloration pour rechercher la présence de la protéine STING. Ils ont découvert que chaque cellule cancéreuse dans ces échantillons de foie était remplie de la protéine, brillant intensément sous le microscope. En contraste frappant, les cellules saines du foie entourant les tumeurs ne montraient aucun signe de la protéine. Ce schéma s'est vérifié dans seize échantillons de patients différents et a également été confirmé dans des modèles de laboratoire où des tumeurs humaines ont été cultivées sur des souris. Les chercheurs ont ensuite examiné les tumeurs primaires dans les yeux avant qu'elles ne se propagent. Ils ont découvert que si certaines de ces tumeurs précoces présentaient des niveaux élevés de la protéine, beaucoup en avaient des niveaux très bas. Cela suggérait que les cellules cancéreuses pourraient accumuler cette protéine spécifiquement lorsqu'elles deviennent plus agressives et se propagent au foie.

Pour comprendre pourquoi cette protéine était si abondante dans le cancer en pleine propagation, l'équipe a examiné les instructions génétiques à l'intérieur des cellules. Ils ont analysé les données de milliers d'échantillons de tumeurs et ont trouvé un lien clair : lorsque le gène BAP1 est cassé ou manquant, les cellules produisent beaucoup plus de protéine STING. Cela a confirmé que la modification génétique connue pour stimuler la propagation du cancer est directement responsable du chargement des cellules avec ce capteur. Les chercheurs ont ensuite testé la réaction de ces cellules lorsqu'elles étaient forcées d'utiliser ce capteur. Ils ont traité les cellules cancéreuses avec un médicament conçu pour activer STING. Dans les cellules ayant le gène BAP1 cassé, le capteur est resté actif pendant longtemps. Dans les cellules avec un BAP1 normal, le capteur était rapidement désactivé et décomposé. Cette différence suggérait que le gène BAP1 défectueux non seulement chargeait les cellules avec le capteur, mais empêchait également la cellule de l'éteindre.

La véritable percée est survenue lorsque les chercheurs ont tenté de combiner cette activation avec un autre type de médicament. Ils savaient que lorsque STING est activé, la cellule tente de se débarrasser de la protéine active pour arrêter le signal. Ils ont utilisé un médicament appelé bortézomib, qui est déjà approuvé pour traiter un autre type de cancer du sang, pour bloquer le système de nettoyage de la cellule. Lorsqu'ils ont traité les cellules de mélanome uvéal avec le médicament activateur de STING et le bloqueur de nettoyage, le résultat a été immédiat et dévastateur pour le cancer. Les cellules ont commencé à mourir en quelques heures. La combinaison a si bien fonctionné que les chercheurs ont calculé un score très élevé pour la manière dont les deux médicaments s'entraident, un phénomène connu sous le nom de synergie. Cela signifie que les médicaments étaient bien plus efficaces ensemble que la somme de leurs effets individuels.

Crucialement, cette combinaison mortelle n'a pas endommagé les cellules saines. Les chercheurs ont testé les médicaments sur des cellules sanguines humaines normales et n'ont trouvé aucun signe de dommage. Ils ont également testé les médicaments sur des cellules cancéreuses du poumon, du rein et du col de l'utérus, et ces cellules ont survécu au traitement. Cette sélectivité est vitale, car elle suggère que le traitement pourrait cibler le cancer de l'œil sans causer de maladie généralisée au patient. Les chercheurs ont confirmé que cet effet n'était pas un simple coup de chance lié aux médicaments spécifiques qu'ils ont choisis. Lorsqu'ils ont remplacé les médicaments par d'autres agissant de la même manière, les cellules cancéreuses sont tout de même mortes, prouvant que le mécanisme lui-même était la clé.

L'étude suggère que les niveaux élevés de STING dans ces métastases hépatiques sont une vulnérabilité qui peut être exploitée. Bien que les cellules cancéreuses aient évolué pour porter cette protéine, elles n'ont pas évolué pour survivre lorsque celle-ci est forcée de rester active alors que leur système de nettoyage est bloqué. Les chercheurs ont constaté que cet effet létal se produisait indépendamment du fait que les cellules cancéreuses possédaient ou non le gène BAP1 cassé, indiquant que le niveau élevé de STING lui-même est la cible. Les conclusions pointent vers une nouvelle stratégie potentielle pour traiter cette maladie difficile : réveiller un mécanisme de défense dormant à l'intérieur de la cellule cancéuse et l'empêcher de s'éteindre, provoquant ainsi sa propre destruction. Bien que ces résultats aient été observés en laboratoire, les chercheurs notent que les médicaments utilisés sont déjà connus pour être sûrs pour les humains, ce qui pourrait permettre à cette approche de passer rapidement aux tests cliniques pour voir si elle peut sauver des vies chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique.