Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing
这项研究表明，BAP1缺陷型转移性葡萄膜黑色素瘤细胞普遍表达高水平的功能性STING蛋白，这可以通过STING激动剂与蛋白酶体抑制剂Bortezomib的协同结合进行治疗性利用，从而在诱导肿瘤细胞选择性死亡的同时保护正常细胞。
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眼癌扩散至肝脏是现代医学面临的最严峻挑战之一。当一种被称为葡萄膜黑色素瘤的特定类型眼癌从眼睛转移到肝脏时，它会变得极其具有侵略性且难以治疗。目前的治疗方法通常只能暂时延缓疾病进展，而人体天然的免疫防御系统往往无法阻止癌细胞的生长。科学家们早已知晓，一种名为 BAP1 的蛋白质缺失这一特定的遗传变化，是该癌症扩散的重要预警信号。然而，这种遗传缺失究竟是如何帮助癌细胞生存和生长的，一直是一个谜，这使得医生缺乏明确的药物研发靶点。
来自托马斯·杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）和威尔斯眼科医院（Wills Eye Hospital）的研究人员现在发现了一个关于这些扩散癌细胞的惊人特征，这可能会改变其治疗方式。他们发现，当葡萄膜黑色素瘤细胞向肝脏迁移时，它们携带了大量的特定蛋白质——STING。在健康的肝脏细胞中，这种蛋白质基本上是不存在的，但在癌细胞中，它的含量却非常高。这种蛋白质是细胞内的一种传感器，旨在检测病毒感染或 DNA 损伤等危险信号。虽然研究人员发现癌细胞充满了这种传感器，但也发现这些细胞并没有利用它来对抗自身。相反，癌细胞似乎让这个传感器保持在一种休眠状态，处于等待之中。研究团队发现，通过使用一种特定的药物“唤醒”这个传感器，并使用第二种药物阻断细胞清理由此产生的“混乱”的能力，就可以引发癌细胞快速且强力的自我毁灭。
这项调查始于一个简单的观察：研究人员对那些葡萄膜黑色痴瘤已扩散至肝脏的患者所取的组织样本进行了观察。研究人员使用染色技术来寻找 STING 蛋白质的存在。他们发现，在这些肝脏样本中的每一个癌细胞都充满了这种蛋白质，在显微镜下闪烁着亮光。形成鲜明对比的是，周围的健康肝脏细胞完全没有显示出该蛋白质的迹象。这一模式在 16 个不同的患者样本中均成立，并在将人类肿瘤种植在小鼠体内的实验室模型中得到了证实。随后，研究人员观察了在发生扩散之前的眼部原发性肿瘤。他们发现，虽然其中一些早期肿瘤具有高水平的该蛋白质，但许多肿瘤的水平却很低。这表明，癌细胞可能是在变得更具侵略性并向肝脏扩散的过程中，专门积累了这种蛋白质。
为了理解为什么这种蛋白质如此丰富，团队研究了细胞内部的遗传指令。他们分析了数千个肿瘤样本的数据，并发现了一个明确的联系：当 BAP1 基因发生故障或缺失时，细胞会产生更多的 STING 蛋白质。这证实了已知驱动癌症扩散的遗传变化，直接导致了细胞中大量装载了这种传感器。研究人员随后测试了这些细胞在被强制使用该传感器时的反应。他们用一种旨在激活 STING 的药物处理了癌细胞。在具有 BAP1 基因缺陷的细胞中，该传感器长时间保持活跃状态；而在 BAP1 正常的细胞中，传感器会被迅速关闭并降解。这种差异表明，损坏的 BAP1 基因不仅加载了该传感器，还阻止了细胞关闭它。
真正的突破发生在研究人员尝试将这种激活与另一种类型的药物结合使用时。他们知道，当 STING 被激活时，细胞会尝试清除活跃的蛋白质以停止信号传递。他们使用了一种名为硼替佐米（bortezomib）的药物，这种药物已被批准用于治疗另一种类型的血液癌症，用来阻断细胞的清理系统。当研究人员同时使用激活 STING 的药物和清理阻断剂处理葡萄膜黑色素瘤细胞时，结果对癌细胞而言是立竿见影且毁灭性的。细胞在几小时内就开始死亡。这种组合的效果非常好，研究人员计算出一个非常高的分值，用以衡量这两种药物如何相互促进，这种现象被称为“协同作用”。这意味着，这两种药物共同作用的效果远大于它们各自效果的简单叠加。
至关重要的是，这种致命的组合并不会伤害健康细胞。研究人员在正常的人类血细胞上测试了这些药物，未发现任何损伤迹象。他们还测试了来自肺部、肾脏和宫颈的癌细胞，而这些细胞在治疗中存活了下来。这种选择性至关重要，因为它表明该疗法可以在针对眼癌进行打击的同时，不会对患者造成广泛的病痛。研究人员确认，这种效应并非特定药物的选择偶然导致的。当他们更换了具有相同作用机制的不同药物时，癌细胞仍然死亡，这证明了其机制本身才是关键。
研究表明，这些肝转移瘤中高水平的 STING 是一个可以被利用的弱点。虽然癌细胞已经进化到携带这种蛋白质，但它们尚未进化出在清理系统被阻断时，仍能让该蛋白质保持活跃状态并生存下来的方法。研究人员发现，无论癌细胞是否具有损坏的 BAP1 基因，这种致命效应都会发生，这表明高水平的 STING 本身就是目标。这些发现指向了一种治疗这种疑难疾病的新策略：唤醒癌细胞内部沉睡的防御机制，并阻止其关闭，从而导致细胞自我毁灭。尽管这些结果是在实验室中观察到的，但研究人员指出，所使用的药物已知对人类是安全的，这使得该方法可以迅速进入临床测试阶段，以观察其是否能挽救转移性葡萄膜黑色素瘤患者的生命。
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