Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

Augenkrebs, der in die Leber streut, gehört zu den schwierigsten Herausforderungen der modernen Medizin. Wenn eine spezifische Art von Augenkrebs, genannt uveales Melanom, vom Auge in die Leber wandert, wird er extrem aggressiv und schwer zu behandeln. Aktuelle Behandlungen bewirken oft nur eine kurze Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit, und die natürlichen Immunabwehren des Körpers versagen häufig dabei, das Wachstum der Krebszellen zu stoppen. Wissenschaftler wissen seit langem, dass eine spezifische genetische Veränderung – der Verlust eines Proteins namens BAP1 – ein wichtiges Warnsignal dafür ist, dass dieser Krebs streuen wird. Doch die genaue Art und Weise, wie dieser Verlust des Proteins dem Krebs hilft, zu überleben und zu wachsen, blieb ein Rätsel, was Ärzten bisher kein klares Ziel für neue Medikamente bot.

Forscher der Thomas Jefferson University und des Wills Eye Hospital haben nun ein überraschendes Merkmal dieser streuenden Krebszellen entdeckt, das die Art und Weise ihrer Behandlung verändern könnte. Sie fanden heraus, dass uveale Melanomzellen, wenn sie in die Leber wandern, eine massive Menge eines spezifischen Proteins namens STING mit sich führen. In gesunden Leberzellen ist dieses Protein im Wesentlichen abwesend, aber in den Krebszellen ist es in sehr hohen Zahlen vorhanden. Dieses Protein fungiert als Sensor innerhalb der Zelle, der darauf ausgelegt ist, Gefahren wie Virusinfektionen oder DNA-Schäden zu erkennen. Während die Forscher feststellten, dass die Krebszellen voller dieses Sensors sind, fanden sie auch heraus, dass die Zellen diesen nicht nutzen, um sich selbst zu bekämpfen. Stattdessen scheinen die Krebszellen den Sensor in einem Ruhezustand zu halten, während sie warten. Das Team fand heraus, dass man diesen Sensor durch ein spezifisches Medikament „aufwecken“ und dann durch ein zweites Medikament die Fähigkeit der Zelle blockieren konnte, das daraus resultierende Chaos zu beseitigen, wodurch eine schnelle und kraftvolle Selbstzerstörung der Krebszellen ausgelöst wurde.

Die Untersuchung begann mit einer einfachen Beobachtung von Gewebeproben, die von Patienten entnommen wurden, deren uveales Melanom in ihre Lebern gestreut hatte. Die Forscher nutzten eine Färbetechnik, um die Anwesenheit des STING-Proteins nachzuweisen. Sie fanden heraus, dass jede einzelne Krebszelle in diesen Leberproben mit dem Protein vollgestopft war und unter dem Mikroskop hell leuchtete. Im krassen Gegensatz dazu zeigten die umliegenden gesunden Leberzellen keine Anzeichen des Proteins. Dieses Muster bestätigte sich bei sechzehn verschiedenen Patientenproben und wurde auch in Labormodellen bestätigt, in denen menschliche Tumore in Mäusen gezüchtet wurden. Die Forscher untersuchten dann die Primärtumore in den Augen, bevor diese gestreut hatten. Sie fanden heraus, dass einige dieser Tumore im Frühstadium zwar hohe Mengen des Proteins aufwiesen, viele jedoch sehr niedrige Werte hatten. Dies deutet darauf hin, dass die Krebszellen dieses Protein spezifisch ansammeln könnten, während sie aggressiver werden und in die Leber streuen.

Um zu verstehen, warum dieses Protein in der streuenden Krebszelle so reichlich vorhanden war, untersuchte das Team die genetischen Anweisungen innerhalb der Zellen. Sie analysierten Daten aus tausenden Tumorproben und fanden eine klare Verbindung: Wenn das BAP1-Gen defekt oder fehlend war, produzierten die Zellen wesentlich mehr des STING-Proteins. Dies bestätigte, dass die genetische Veränderung, die bekanntlich das Streuen des Krebses vorantreibt, direkt dafür verantwortlich ist, die Zellen mit diesem Sensor zu beladen. Die Forscher testeten dann, wie diese Zellen reagierten, wenn sie gezwungen wurden, diesen Sensor zu nutzen. Sie behandelten die Krebszellen mit einem Medikament, das darauf ausgelegt ist, STING zu aktivieren. In Zellen mit dem defekten BAP1-Gen blieb der Sensor lange Zeit aktiv. In Zellen mit normalem BAP1 wurde der Sensor schnell ausgeschaltet und abgebaut. Dieser Unterschied deutet darauf hin, dass das defekte BAP1-Gen die Zellen nicht nur mit dem Sensor belädt, sondern auch verhindert, dass die Zelle ihn ausschaltet.

Der eigentliche Durchbruch gelang den Forschern, als sie versuchten, diese Aktivierung mit einer anderen Art von Medikament zu kombinieren. Sie wussten, dass die Zelle versucht, das aktive Protein loszuwerden, wenn STING aktiviert wird. Sie verwendeten ein Medikament namens Bortezomib, das bereits zur Behandlung einer anderen Art von Blutkrebs zugelassen ist, um das Reinigungssystem der Zelle zu blockieren. Als sie die uvealen Melanomzellen sowohl mit dem STING-aktivierenden Medikament als als auch mit dem Blockierer des Reinigungssystems behandelten, war das Ergebnis unmittelbar und verheerend für den Krebs. Die Zellen begannen innerhalb von Stunden zu sterben. Die Kombination funktionierte so gut, dass die Forscher einen sehr hohen Wert dafür berechneten, wie sehr sich die beiden Medikamente gegenseitig unterstützten – ein Phänomen, das als Synergie bekannt ist. Das bedeutet, dass die Medikamente zusammen weitaus effektiver waren als die Summe ihrer Einzeleffekte.

Entscheidend war, dass diese tödliche Kombination die gesunden Zellen nicht schädigte. Die Forscher testeten die Medikamente an normalen menschlichen Blutzellen und fanden keine Anzeichen von Schäden. Sie testeten sie auch an Krebszellen aus Lunge, Niere und Gebärmutter, und diese Zellen überlebten die Behandlung. Diese Selektivität ist lebenswichtig, da sie darauf hindeutet, dass die Behandlung den Augenkrebs gezielt angreifen kann, ohne beim Patienten weit verbreitete Erkrankungen zu verursachen. Die Forscher bestätigten, dass dieser Effekt kein Zufall der spezifisch gewählten Medikamente war. Als sie andere Medikamente einsetzten, die auf die gleiche Weise wirken, starben die Krebszellen dennoch ab, was bewies, dass der Mechanismus selbst der entscheidende Schlüssel war.

Die Studie legt nahe, dass die hohen STING-Werte in diesen Lebermetastasen eine Schwachstelle darstellen, die ausgenutzt werden kann. Während die Krebszellen sich entwickelt haben, diesen Proteinstoff zu tragen, haben sie sich nicht entwickelt, um zu überleben, wenn dieser aktiv gehalten wird, während ihr Reinigungssystem blockiert ist. Die Forscher fanden heraus, dass dieser tödliche Effekt unabhängig davon eintrat, ob die Krebszellen das defekte BAP1-Gen besaßen oder nicht, was darauf hindeutet, dass das hohe Niveau von STING selbst das Ziel ist. Die Ergebnisse deuten auf eine potenzielle neue Strategie zur Behandlung dieser schwierigen Krankheit hin: einen im Ruhezustand befindlichen Abwehrmechanismus innerhalb der Krebszelle aufzuwecken und zu verhindern, dass sie abschaltet, was die Zelle zur Selbstzerstörung führt. Obwohl diese Ergebnisse im Labor beobachtet wurden, merken die Forscher an, dass die verwendeten Medikamente bereits als sicher für Menschen bekannt sind, was es ermöglichen könnte, diesen Ansatz schnell in klinische Tests zu überführen, um zu sehen, ob er Leben von Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom retten kann.