Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

Oogkanker die uitzaait naar de lever is een van de moeilijkste uitdagingen in de moderne geneeskunde. Wanneer een specifiek type oogkanker, genaamd uveaal melanoom, van het oog naar de lever verplaatst, wordt het extreem agressief en moeilijk te behandelen. Huidige behandelingen zorgen er vaak alleen voor dat de progressie van de ziekte kortstondig wordt vertraagd, en de natuurlijke immuunverdediging van het lichaam slaagt er frequent niet in om de kankercellen te stoppen met groeien. Wetenschappers weten al lang dat een specifieke genetische verandering, het verlies van een eiwit genaamd BAP1, een belangrijk waarschuwingssignaal is dat deze kanker zal uitzaaien. Echter, de exacte manier waarop dit genetische verlies de kanker helpt te overleven en te groeien, is een mysterie gebleven, waardoor artsen zonder duidelijk doelwit voor nieuwe medicijnen blijven zitten.

Onderzoekers van Thomas Jefferson University en Wills Eye Hospital hebben nu een verrassend kenmerk van deze uitzaaiende kankercellen ontdekt dat de behandeling ervan kan veranderen. Ze ontdekten dat wanneer uveale melanoomcellen naar de lever reizen, ze een enorme hoeveelheid van een specifiek eiwit genaamd STING met zich meedragen. In gezonde levercellen is dit eiwit in essentie afwezig, maar in de kankercellen is het in zeer hoge aantallen aanwezig. Dit eiwit fungeert als een sensor in de cel, ontworpen om gevaar te detecteren zoals virale infecties of DNA-schade. Hoewel de onderzoekers ontdekten dat de kankercellen vol zitten met deze sensor, ontdekten ze ook dat de cellen deze sensor niet gebruiken om tegen zichzelf te vechten. In plaats daarvan lijken de kankercellen de sensor in een slapende staat te houden, wachtend. Het team ontdekte dat door deze sensor wakker te maken met een specifiek medicijn, en vervolgens de cel te blokkeren in haar vermogen om de resulterende rommel op te ruimen met een tweede medicijn, zij een snelle en krachtige zelfvernietiging in de kankercellen konden triggeren.

Het onderzoek begon met een eenvoudige observatie van weefselmonsters genomen van patiënten bij wie het uveale melanoom naar hun leveren was uitgezaaid. De onderzoekers gebruikten een kleuringstechniek om te zoeken naar de aanwezigheid van het STING-eiwit. Ze ontdekten dat elke enkele kankercel in deze levermonsters vol zat met het eiwit en helder oplichtte onder de microscoop. In scherp contrast hiermee vertoonden de gezonde levercellen rondom de tumoren geen enkel teken van het eiwit. Dit patroon hield stand in zestien verschillende patiëntmonsters en werd ook bevestigd in laboratoriummodellen waar menselijke tumoren in muizen werden gekweekt. De onderzoekers keken vervolgens naar de primaire tumoren in de ogen voordat deze waren uitgezaaid. Ze ontdekten dat hoewel sommige van deze vroege stadia van tumoren hoge niveaus van het eiwit hadden, velen juist zeer lage niveaus hadden. Dit suggereerde dat de kankercellen dit eiwit specifiek zouden kunnen accumuleren naarmate ze agressiever worden en uitzaaien naar de lever.

Om te begrijpen waarom dit eiwit zo overvloedig aanwezig was in de uitzaaiende kanker, bestudeerde het team de genetische instructies binnen de cellen. Ze analyseerden gegevens van duizenden tumorproeven en vonden een duidelijke link: wanneer het BAP1-gen kapot is of ontbreeft, produceren de cellen veel meer van het STING-eiwit. Dit bevestigde dat de genetische verandering die bekend staat om het drijven van de verspreiding van de kanker, direct verantwoordelijk was voor het laden van de cellen met deze sensor. De onderzoekers testten vervolgens hoe deze cellen reageerden wanneer ze werden gedwongen deze sensor te gebruiken. Ze behandelden de kankercellen met een medicijn dat ontworpen is om STING te activeren. In cellen met het defecte BAP1-gen bleef de sensor een lange tijd actief. In cellen met normaal BAP1 werd de sensor snel uitgeschakeld en afgebroken. Dit verschil suggereerde dat het defecte BAP1-gen de cellen niet alleen laadde met de sensor, maar ook voorkwam dat de cel deze kon uitschakelen.

De echte doorbraak kwam toen de onderzoekers probeerden deze activatie te combineren met een ander type medicijn. Ze wisten dat wanneer STING wordt geactiveerd, de cel probeert het actieve eiwit te verwijderen om het signaal te stoppen. Ze gebruikten een medicijn genaamd bortezomib, dat al is goedgekeurd voor de behandeling van een ander type bloedkanker, om het opruimsysteem van de cel te blokkeren. Wanneer ze de uveale melanoomcellen behandelden met zowel het STING-activerende medicijn als de blokker van het opruimsysteem, was het resultaat onmiddellijk en verwoestend voor de kanker. De cellen begonnen binnen enkele uren te sterven. De combinatie werkte zo goed dat de onderzoekers een zeer hoge score berekenden voor de mate waarin de twee medicijnen elkaar hielpen, een fenomeen dat bekend staat als synergie. Dit betekent dat de medicijnen samen veel effectiever waren dan de som van hun individuele effecten.

Cruciaal was dat deze dodelijke combinatie de gezonde cellen niet schaadde. De onderzoekers testten de medicijnen op normale menselijke bloedcellen en vonden geen tekenen van schade. Ze testten ze ook op kankercellen uit de longen, nieren en de cervix, en die cellen overleefden de behandeling. Deze selectiviteit is essentieel, omdat het suggereert dat de behandeling de oogkanker kan aanpakken zonder wijdverspreide ziekte bij de patiënt te veroorzaken. De onderzoekers bevestigden dat dit effect niet slechts een toevalstreffer was van de specifieke medicijnen die zij kozen. Toen ze andere medicijnen gebruikten die op dezelfde manier werken, stierven de kankercellen nog steeds, wat bewees dat het mechanisme zelf de sleutel was.

De studie suggereert dat de hoge niveaus van STING in deze levermetastasen een kwetsbaarheid zijn die kan worden uitgebuit. Hoewel de kankercellen geëvolueerd zijn om dit eiwit te dragen, hebben ze niet geëvolueerd om te overleven wanneer het gedwongen wordt actief te blijven terwijl hun opruimsysteem geblokkeerd is. De onderzoekers vonden dat dit dodelijke effect optrad ongeacht of de kankercellen het defecte BAP1-gen hadden of niet, wat aangeeft dat het hoge niveau van STING zelf het doelwit is. De bevindingen wijzen op een potentiële nieuwe strategie voor de behandeling van deze moeilijke ziekte: het wakker maken van een slapende verdedigingsmechanisme in de kankercel en voorkomen dat de cel zichzelf uitschakelt, waardoor de cel zichzelf vernietigt. Hoewel deze resultaten in het laboratorium zijn waargenomen, merken de onderzoekers op dat de gebruikte medicijnen al bekend zijn als veilig voor mensen, wat zou kunnen betekenen dat deze aanpak snel naar klinische tests kan gaan om te zien of het levens kan redden van patiënten met metastatisch uveaal melanoom.