Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

眼の癌が肝臓に転移することは、現代医学における最も困難な課題の一つです。ブベアルメラノーマ（脈絡膜メラノーマ）と呼ばれる特定の種類の眼の癌が目から肝臓へと移動すると、極めて攻撃的になり、治療が非常に困難になります。現在の治療法は、病気の進行を一時的に遅らせる程度にとどまることが多く、身体の自然な免疫防御機能も、癌細胞の増殖を阻止できないことが頻繁にあります。科学者たちは以前から、BAP1と呼ばれるタンパク質の欠損という特定の遺伝的変化が、この癌が転移する主要な警告サインであることを知っていました。しかし、この遺伝子の欠損がどのような仕組みで癌の生存と増殖を助けているのかという正確なプロセスは謎のままであり、医師たちは新しい薬の明確な標的を見出すことができずにいました。

トーマス・ジェファーソン大学とウィルズ・アイ・ホスピタルの研究者たちは、これら転移した癌細胞の驚くべき特徴を解明し、それが治療法を変える可能性があることを突き止めました。彼らは、ブベアルメラノーマの細胞が目から肝臓へと移動する際、STINGと呼ばれる特定のタンパク質を大量に運んでいることを発見しました。健康な肝細胞では、このタンパク質は実質的に存在しませんが、癌細胞の中では非常に高い数で存在しています。このタンパク質は細胞内のセンサーとして機能し、ウイルス感染やDNA損傷のような「危険」を検知するように設計されています。研究者たちは、癌細胞がこのセンサーで満たされていることを見出しましたが、同時に、細胞がそれを使って自らと戦っていないことも発見しました。むしろ、癌細胞はこのセンサーを休止状態のまま保持し、待機しているように見えるのです。研究チームは、特定の薬でこのセンサーを「目覚めさせ」、次に細胞がその結果生じる「混乱（メス）」を片付ける能力を別の薬でブロックすることで、癌細胞に急速かつ強力な自己破壊を引き起こすことができることを発見しました。

この調査は、ブベアルメラノーマが肝臓に転移した患者から採取された組織サンプルの単純な観察から始まりました。研究者たちは、STINGタンパク質の存在を確認するために染色技術を用いました。その結果、これらの肝臓のサンプルに含まれる全ての癌細胞がこのタンパク質を詰め込んでおり、顕微鏡下で明るく光っていることを発見しました。これとは対照的に、腫瘍を取り囲む健康な肝細胞には、このタンパク質の兆候は全く見られませんでした。このパターンは、16種類の異なる患者サンプルにおいて一貫しており、ヒトの腫瘍をマウスで育てた実験モデルでも確認されました。研究者たちは次に、転移する前の眼における原発腫瘍についても調査しました。その結果、初期段階の腫瘍の中には、このタンパク質のレベルが高いものもあれば、非常に低いものも多いことが分かりました。このことは、癌細胞がより攻撃的になり肝臓へ転移する過程で、特異的にこのタンパク質を蓄積している可能性を示唆しています。

なぜこのタンパク質が転移する癌においてこれほど豊富なのかを理解するため、チームは細胞内の遺伝的指示を調べました。彼らは数千の腫瘍サンプルのデータを分析し、明確な関連性を見出しました。すなわち、BAP1遺伝子が壊れているか欠損している場合、細胞はより多くのSTINGタンパク質を生成するということです。これにより、この癌の転移を駆動することが知られている遺伝的変化が、細胞にこのセンサーを積み込ませる直接的な原因であることが確認されました。研究者たちは次に、これらの細胞がこのセンサーを使用することを強制された場合にどのように反応するかをテストしました。彼らがSTINGを活性化させる薬で処理したところ、BAP1遺伝子が壊れた細胞では、センサーが長時間活性化したままの状態でした。一方で、正常なBAP1を持つ細胞では、センサーはすぐにオフになり、分解されていました。この違いは、壊れたBAP1遺伝子が、細胞にセンサーを積み込むだけでなく、細胞がそれをオフにするのを防いでいることを示唆していました。

真のブレイクスルーは、研究者がこの活性化を別の種類の薬と組み合わせようとした時に訪れました。彼らは、STINGが活性化されると、細胞は信号を止めるために活性化したタンパク質を排除しようとすることを知っていました。彼らは、すでに別の種類の血液癌の治療として承認されているボルテゾミブという薬を使用し、細胞の「片付けシステム」をブロックしました。彼らがSTING活性化薬と片付けブロック薬の両方をブベアルメラノーマ細胞に投与したところ、結果は即座に、かつ壊滅的なものでした。細胞は数時間以内に死滅し始めたのです。この組み合わせは非常に効果的であったため、研究者たちは、これら2つの薬がどの程度互いに助け合っているかを示す指標である「シナジー（相乗効果）」のスコアが非常に高いことを算出しました。これは、2つの薬を合わせた効果が、個々の効果の合計よりもはるかに強力であることを意味します。

決定的なことに、この致命的な組み合わせは健康な細胞には害を与えませんでした。研究者が通常のヒト血球に対してテストを行ったところ、損傷の兆候は見られませんでした。また、肺、腎臓、子宮頸部の癌細胞に対してもテストを行いましたが、それらの細胞は治療を生き延びました。この選択性は極めて重要であり、この治療法が全身への悪影響を与えることなく、眼の癌を標的にできる可能性を示唆しています。研究者たちは、この効果が使用した特定の薬による偶然の産物ではないことも確認しました。同様に作用する異なる薬に入れ替えても、癌細胞は依然として死滅したため、メカニズム自体が鍵であることが証明されました。

この研究は、これら肝転移における高いレベルのSTINGが、利用可能な「脆弱性」であることを示唆しています。癌細胞は進化の過程でこのタンパク質を保持するようになりましたが、片付けシステムがブロックされた状態で、センサーが強制的に活性化され続ける状況を生き延びる術は進化させていません。研究者たちは、この致死的な効果が、癌細胞にBAP1遺伝子の欠損があるかどうかにかかわらず発生することを発見しました。これは、高いレベルのSTING自体が標的であることを示しています。この知見は、この困難な疾患に対する新たな戦略を示しています。それは、癌細胞内の休止状態にある防御メカニズムを目覚めさせ、それをシャットダウンすることを防ぐことで、細胞を自滅させるという戦略です。これらの結果はラボでの観察ではありますが、研究者たちは使用された薬がすでにヒトに対して安全であることが知られていると指摘しており、これにより、転移性ブベアルメラノーマの患者の命を救うための臨床試験へと迅速に進める可能性があるとしています。