Highly expressed STING in liver metastasis of uveal melanoma can lead to synergistic killing

Il cancro all'occhio che si diffonde al fegato è una delle sfide più difficili della medicina moderna. Quando un tipo specifico di cancro oculare chiamato melanoma uveale si sposta dall'occhio al fegato, diventa estremamente aggressivo e difficile da trattare. Gli attuali trattamenti forniscono spesso solo un breve ritardo nella progressione della malattia, e le difese immunitarie naturali del corpo falliscono frequentemente nel fermare la crescita delle cellule cancerose. Gli scienziati sanno da tempo che una specifica alterazione genetica, la perdita di una proteina chiamata BAP1, è un importante segnale di avvertimento che questo cancro si diffonderà. Tuttavia, il modo esatto in cui questa perdita genetica aiuta il cancro a sopravvivere e a crescere è rimasto un mistero, lasciando i medici senza un bersaglio chiaro per nuovi farmaci.

Ricercatori della Thomas Jefferson University e del Wills Eye Hospital hanno ora scoperto una caratteristica sorprendente di queste cellule cancerose in diffusione che potrebbe cambiare il modo in cui vengono trattate. Hanno scoperto che quando le cellule di melanoma uveale viaggano verso il fegato, trasportano una quantità massiccia di una proteina specifica chiamata STING. Nelle cellule sane del fegato, questa proteina è essenzialmente assente, ma nelle cellule cancerose è presente in numeri molto elevati. Questa proteina agisce come un sensore all'interno della cellula, progettato per rilevare pericoli come infezioni virali o danni al DNA. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che le cellule cancerose sono piene di questo sensore, hanno anche scoperto che le cellule non lo stanno usando per combattere se stesse. Invece, le cellule cancerose sembrano mantenere il sensore in uno stato dormiente, in attesa. Il team ha scoperto che risvegliando questo sensore con un farmaco specifico, e poi bloccando la capacità della cellula di ripulire il disordine risultante con un secondo farmaco, potevano innescare una rapida e potente autodistruzione nelle cellule cancerose.

L'indagine è iniziata con un'osservazione semplice di campioni di tessuto prelevati da pazienti il cui melanoma uveale si era diffuso ai loro fegati. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica di colorazione per cercare la presenza della proteina STING. Hanno scoperto che ogni singola cellula cancerosa in questi campioni epatici era carica della proteina, che brillava intensamente sotto il microscopio. Al contrario, le cellule sane del fegato che circondavano i tumori non mostravano alcun segno della proteina. Questo schema si è mantenuto in sedici diversi campioni di pazienti ed è stato confermato anche in modelli di laboratorio in cui tumori umani sono stati coltivati in topi. I ricercatori hanno poi esaminato i tumori primari negli occhi prima che si fossero diffusi. Hanno scoperto che, sebbene alcuni di questi tumori nelle fasi iniziali avessero alti livelli della proteina, molti ne avevano livelli molto bassi. Ciò suggeriva che le cellule cancerose potrebbero accumulare questa proteina specificamente man mano che diventano più aggressive e si diffondono al fegato.

Per capire perché questa proteina fosse così abbondante nel cancro in diffusione, il team ha esaminato le istruzioni genetiche all'interno delle cellule. Hanno analizzato i dati di migliaia di campioni tumorali e hanno trovato un legame chiaro: quando il gene BAP1 è rotto o mancante, le cellule producono molta più proteina STING. Questo ha confermato che l'alterazione genetica nota per guidare la diffusione del cancro è direttamente responsabile del caricamento delle cellule con questo sensore. I ricercatori hanno poi testato come reagivano queste cellule quando venivano costrette a usare questo sensore. Hanno trattato le cellule cancerose con un farmaco progettato per attivare STING. Nelle cellule con il gene BAP1 rotto, il sensore rimaneva attivo per molto tempo. Nelle cellule con BAP1 normale, il sensore veniva rapidamente spento e degradato. Questa differenza suggeriva che il gene BAP1 rotto non solo caricava le cellule con il sensore, ma impediva anche alla cellula di spegnerlo.

La vera svolta è avvenuta quando i ricercatori hanno provato a combinare questa attivazione con un altro tipo di farmaco. Sapevano che quando STING viene attivato, la cellula cerca di eliminare la proteina attiva per interrompere il segnale. Hanno utilizzato un farmaco chiamato bortezomib, che è già approvato per trattare un altro tipo di cancro del sangue, per bloccare il sistema di pulizia della cellula. Quando hanno trattato le cellule di melanoma uveale con il farmaco attivatore di STING e il bloccante della pulizia, il risultato è stato immediato e devastante per il cancro. Le cellule hanno iniziato a morire entro poche ore. La combinazione funzionava così bene che i ricercatori hanno calcolato un punteggio molto alto per quanto i due farmaci si aiutassero a vicenda, un fenomeno noto come sinergia. Ciò significa che i farmaci erano molto più efficaci insieme rispetto alla somma dei loro effetti individuali.

Fondamentalmente, questa combinazione letale non danneggiava le cellule sane. I ricercatori hanno testato i farmaci su normali cellule del sangue umano e non hanno riscontrato segni di danno. Hanno anche testato i farmaci su cellule cancerose del polmone, del rene e della cervice, e quelle cellule sono sopravvissute al trattamento. Questa selettività è vitale, poiché suggerisce che il trattamento potrebbe colpire il cancro oculare senza causare malattie diffuse al paziente. I ricercatori hanno confermato che questo effetto non era solo un caso dovuto ai farmaci specifici scelti. Quando hanno sostituito con altri farmaci che funzionano nello stesso modo, le cellule cancerose morivano comunque, provando che il meccanismo stesso era la chiave.

Lo studio suggerisce che gli alti livelli di STING in queste metastasi epatiche siano una vulnerabilità che può essere sfruttata. Sebbene le cellule cancerose si siano evolute per trasportare questa proteina, non si sono evolute per sopravvivere quando viene costretta a rimanere attiva mentre il loro sistema di pulizia è bloccato. I ricercatori hanno scoperto che questo effetto letale avveniva indipendentemente dal fatto che le cellule cancerose avessero il gene BAP1 rotto o meno, indicando che l'alto livello di STING stesso è il bersaglio. Le scoperte puntano verso una potenziale nuova strategia per trattare questa difficile malattia: risvegliare un meccanismo di difesa dormiente all'interno della cellula cancerosa e impedire che si spenga, causando la distruzione della cella stessa. Sebbene questi risultati siano stati osservati in laboratorio, i ricercatori osservano che i farmaci utilizzati sono già noti per essere sicuri per gli esseri umani, il che potrebbe permettere a questo approccio di passare rapidamente alla sperimentazione clinica per vedere se può salvare vite di pazienti con melanoma uveale metastatico.