Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Sintesi Tecnica: Normalizzazione dei biomarcatori del liquido cerebro spinale per amiloide e tau in una paziente con malattia di Alzheimer trattata con lecanemab

Problema
Sebbene gli anticorpi monoclonali anti-amiloide (mAbs) come il lecanemab siano stabiliti per ridurre il carico di amiloide cerebrale e rallentare moderatamente l'accumulo di tau, la contemporanea normalizzazione dei biomarcatori nel liquido cerebro spinale (CSF) sia per l'amiloide che per la tau in un singolo paziente non è mai stata documentata precedentemente. La letteratura attuale indica che le terapie anti-amiloide producono riduzioni sostanziali del carico di amiloide PET e riduzioni a valle dei biomarcatori tau, ma il fenomeno specifico dei valori dei biomarcatori nel CSF che tornano entro i range di riferimento normali non è stato ancora riportato.

Metodologia
Questo è un caso clinico singolo riguardante una donna di 69 anni con genotipo APOEε3/ε4 diagnosticata con malattia di Alzheimer (AD) sulla base di valutazioni cliniche, neurocognitive e del CSF.

• Intervento: La paziente ha ricevuto lecanemab per via endovenosa, con un dosaggio titolato da 5 mg/kg a una dose piena di 10 mg/kg nell'arco di sei mesi per mitigare le anomalie dell'imaging correlate all'amiloide (ARIA), e mantenuto a 10 mg/kg per 20 mesi.
• Terapie Concomitanti: La paziente è stata trattata contemporaneamente con donepezil, memantine e stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) off-label.
• Raccolta Dati:
  • Analisi del CSF: Il CSF basale è stato analizzato per Aβ42, tau totale (t-tau) e tau fosforilata181 (p-tau181). Un'analisi ripetuta è stata eseguita al mese 20 del trattamento a dose piena.
  • Neuroimaging: Sono state condotte scansioni PET per l'amiloide con ¹⁸F-florbetapir e per la tau con ¹⁸F-flortaucipir tra i mesi 12 e 14 del trattamento a dose piena. Non era disponibile l'imaging PET pre-trattamento.
  • Valutazione Cognitiva: È stata eseguita una valutazione neurocognitiva annuale strutturata (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT) da parte di uno psicologo in cieco rispetto allo stato del trattamento.

Risultati Chiave

• Normalizzazione dei Biomarcatori del CSF: Dopo 20 mesi di terapia con lecanemab, i biomarcatori del CSF della paziente hanno mostrato cambiamenti marcati:
  • Aβ42: Aumentata da 526,0 pg/mL a 1053,0 pg/mL (+100,2%).
  • t-tau: Diminuita da 578,2 pg/mL a 278,0 pg/mL (−51,9%).
  • p-tau181: Diminuita da 90,8 pg/mL a 23,1 pg/mL (−74,6%), rientrando nel range di riferimento del laboratorio (<24 pg/mL).
  • Rapporti: Il rapporto t-tau/Aβ42 è diminuito del 76,4% (da 1,1 a 0,26) e il rapporto p-tau181/Aβ42 è diminuito dell'87,1% (da 0,17 a 0,022). Entrambi i rapporti post-trattamento sono rientrati nei range di riferimento del laboratorio (≤0,28 e ≤0,023, rispettivamente).
• Risultati PET: La PET per l'amiloide post-trattamento è stata interpretata visivamente come negativa, senza un uptake corticale significativo, sebbene il valore quantitativo Centiloid fosse di 55,88. Questa discrepanza è stata attribuita radiologicamente a un artefatto di alto uptake del tracciante nella sostanza bianca. La PET tau mostrava un legame del tracciante limitato ai lobi temporali mediali, insufficiente per soddisfare i criteri neuropatologici dell'AD, ed è stata interpretata come negativa.
• Esiti Cognitivi: I test seriali hanno indicato una relativa stabilità nelle prestazioni cognitive generali, sebbene persistano deficit nella memoria e nell'apprendimento di liste uditive. La paziente ha mantenuto l'indipendenza nelle attività della vita quotidiana.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che questo è il primo caso riportato, a loro conoscenza, di normalizzazione di entrambi i biomarcatori CSF per l'amiloide e la tau a seguito di terapia con anticorpi monoclonali anti-amiloide. Specificamente, il rapporto evidenzia che la p-tau181 post-trattamento e i rapporti tau/Aβ42 sono tornati entro i range di riferimento del laboratorio.

Il documento sostiene che questi risultati supportano un legame meccanicistico tra i protofibrille solubili di Aβ bersagliate dal lecanemab e la patologia tau e il danno neuronale a valle. Gli autori osservano che, sebbene l'entità della risposta della tau sia degna di nota, è biologicamente plausibile data la forte associazione tra i protofibrille di Aβ associati al lecanemab e i biomarcatori tau.

Limitazioni e Avvertenze
Gli autori dichiarano esplicitamente alcune limitazioni:

• Causalità: Trattandosi di un singolo caso clinico, la causalità non può essere stabilita definitivamente.
• Trattamenti Concomitanti: La paziente ha ricevuto donepezil, memantine e rTMS; pertanto, questi agenti non possono essere completamente esclusi come contributori ai cambiamenti osservati nei biomarcatori o clinici, sebbene gli autori ritengano bassa la probabilità che siano i driver primari.
• Baseline di Imaging: L'assenza di imaging PET pre-trattamento limita la capacità di correlare i cambiamenti dei biomarcatori con il carico basale di amiloide/tau.
• Generalizzabilità: I risultati sono specifici per un singolo individuo e richiedono ulteriore validazione.

Gli autori concludono che, sebbene la causalità non sia provata, il caso dimostra che possono verificarsi cambiamenti sostanziali in entrambi i biomarcatori del CSF relativi ad amiloide e tau, inclusa la normalizzazione, durante la terapia con lecanemab.