Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Technische Samenvatting: Normalisatie van Amyloïd- en Tau-cerebrospinale Vloeistofbiomarkers bij een Patiënt met de Ziekte van Alzheimer die behandeld werd met Lecanemab

Probleemstelling
Hoewel anti-amyloïde monoklonale antilichamen (mAbs) zoals lecanemab gevestigd zijn in het verminderen van de cerebrale amyloïdebelasting en het matig vertragen van de tau-accumulatie, is de gelijktijdige normalisatie van cerebrospinale vloeistof (CSF)-biomarkers voor zowel amyloïd als tau bij een enkele patiënt nog niet eerder gedocumenteerd. De huidige literatuur geeft aan dat anti-amyloïde therapieën leiden tot substantiële reducties in de amyloïde PET-belasting en daaropvolgende reducties in tau-biomarkers, maar het specifieke fenomeen waarbij CSF-biomarkerwaarden terugkeren naar binnen de normale referentiewaarden ongerapporteerd blijft.

Methodologie
Dit is een casusrapport van één patiënt betreffende een 69-jarige vrouw met het APOEε3/ε4-genotype, gediagnosticeerd met de ziekte van Alzheimer (AD) op basis van klinische, neurocognitieve en CSF-evaluaties.

• Interventie: De patiënt ontving intraveneuze lecanemab, getitreerd van 5 mg/kg naar een volledige dosis van 10 mg/kg over zes maanden om amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA) te beperken, en behouden op 10 mg/kg gedurende 20 maanden.
• Gelijktijdige therapieën: De patiënt werd gelijktijdig behandeld met donepezil, memantine en off-label repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS).
• Gegevensverzameling:
  • CSF-analyse: De baseline CSF werd geanalyseerd op Aβ42, totaal tau (t-tau) en gefosforyleerd tau181 (p-tau181). Een herhaalde analyse werd uitgevoerd op maand 20 van de volledige dosis behandeling.
  • Neuroimaging: ¹⁸F-florbetapir amyloïd en ¹⁸F-flortaucipir tau PET-scans werden uitgevoerd tussen de 12e en 14e maand van de volledige dosis behandeling. Er was geen PET-beeldvorming vóór de behandeling beschikbaar.
  • Cognitieve beoordeling: Jaarlijkse gestructureerde neurocognitieve testen (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT) werden uitgevoerd door een psycholoog die geblindeerd was voor de behandelstatus.

Belangrijkste Resultaten

• Normalisatie van CSF-biomarkers: Na 20 maanden lecanemab-therapie vertoonden de CSF-biomarkers van de patiënt opmerkelijke verschuivingen:
  • Aβ42: Gestegen van 526,0 pg/mL naar 1053,0 pg/mL (+100,2%).
  • t-tau: Gedaald van 578,2 pg/mL naar 278,0 pg/mL (−51,9%).
  • p-tau181: Gedaald van 90,8 pg/mL naar 23,1 pg/mL (−74,6%), wat binnen het laboratoriumreferentiebereik valt (<24 pg/mL).
  • Ratio's: De t-tau/Aβ42-ratio daalde met 76,4% (1,1 naar 0,26), en de p-tau181/Aβ42-ratio daalde met 87,1% (0,17 naar 0,022). Beide ratio's na behandeling vielen binnen de laboratoriumreferentiewaarden (≤0,28 en ≤0,023, respectievelijk).
• PET-bevindingen: De post-behandeling amyloïd-PET werd visueel geïnterpreteerd als negatief met geen significante corticale opname, hoewel de kwantitatieve Centiloid-waarde 55,88 was. Deze discrepantie werd radiologisch toegeschreven aan artefactuele hoge witte stof-traceropname. De tau-PET toonde tracerbinding beperkt tot de mediale temporale kwabben, onvoldoende om te voldoen aan de AD-neuropathologische criteria, en werd geïnterpreteerd als negatief.
• Cognitieve uitkomsten: Seriële testen wezen op relatieve stabiliteit in algemene cognitieve prestaties, hoewel persistente tekorten in geheugen en auditief lijstleren aanwezig bleven. De patiënt behield haar onafhankelijkheid in activiteiten van het dagelijks leven.

Significantie en Claims
De auteurs beweren dat dit, naar hun weten, het eerste gerapporteerde geval is van de normalisatie van zowel amyloïd- als tau-CSF-biomarkers na anti-amyloïde monoklonale antilichaamtherapie. Specifiek benadrukt het rapport dat de post-behandeling p-tau181 en de tau/Aβ42-ratio's terugkeerden binnen de laboratoriumreferentiewaarden.

Het artikel stelt dat deze bevindingen een mechanistische link ondersteunen tussen de oplosbare Aβ-protofibrillen die door lecanemab worden aangepakt en downstream neuronale schade en tau-pathologie. De auteurs merken op dat hoewel de omvang van de tau-respons opmerkelijk is, het biologisch plausibel is gezien de sterke associatie tussen lecanemab-geassocieerde Aβ-protofibrillen en tau-biomarkers.

Beperkingen en Kanttekeningen
De auteurs vermelden expliciet de volgende beperkingen:

• Causaliteit: Als een casusrapport van één patiënt kan causaliteit niet definitief worden vastgesteld.
• Gelijktijdige behandelingen: De patiënt ontving donepezil, memantine en rTMS; daarom kunnen deze middelen niet volledig worden uitgesloten als bijdragers aan de waargenomen biomarker- of klinische veranderingen, hoewel de auteurs de waarschijnlijkheid dat zij de primaire drijfveren zijn laag achten.
• Imaging Baseline: Het ontbreken van PET-beeldvorming voorafgaand aan de behandeling beperkt de mogelijkheid om biomarkerveranderingen te correleren met de baseline amyloïd/tau-belasting.
• Generaliseerbaarheid: De bevindingen zijn specifiek voor één individu en vereisen verdere validatie.

De auteurs concluderen dat, hoewel causaliteit onbewezen is, de casus aantoont dat substantiële veranderingen in zowel amyloïd- als tau-gerelateerde CSF-biomarkers, inclusief normalisatie, kunnen optreden tijdens lecanemab-therapie.