Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Resumo Técnico: Normalização de Biomarcadores de Amiloide e Tau no Líquido Cefalorraquidiano em uma Paciente com Doença de Alzheimer Tratada com Lecanemabe

Definição do Problema
Embora anticorpos monoclonais anti-amiloide (mAbs), como o lecanemabe, estejam estabelecidos na redução da carga de amiloide cerebral e na moderação do acúmulo de tau, a normalização concomitante dos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) para amiloide e tau em um único paciente não foi documentada anteriormente. A literatura atual indica que as terapias anti-amiloide produzem reduções substanciais na carga de PET de amiloide e reduções subsequentes nos biomarcadores de tau, mas o fenômeno específico de os valores dos biomarcadores do LCR retornarem aos intervalos de referência normais permanece não relatado.

Metodologia
Este é um relato de caso de paciente único envolvendo uma mulher de 69 anos com genótipo APOEε3/ε4 diagnosticada com doença de Alzheimer (DA) com base em avaliações clínicas, neurocognitivas e de LCR.

• Intervenção: A paciente recebeu lecanemabe intravenoso, com titulação de 5 mg/kg para uma dose total de 10 mg/kg ao longo de seis meses para mitigar anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide (ARIA), sendo mantida em 10 mg/kg por 20 meses.
• Terapias Concomitantes: A paciente foi tratada concomitantemente com donepezil, memantina e estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) off-label.
• Coleta de Dados:
  • Análise do LCR: O LCR basal foi analisado para Aβ42, tau total (t-tau) e fosfo-tau181 (p-tau181). Uma análise de repetição foi realizada no 20º mês de tratamento em dose plena.
  • Neuroimagem: Scans de PET de amiloide ¹⁸F-florbetapir e tau ¹⁸F-flortaucipir foram realizados entre os meses 12 e 14 de tratamento em dose plena. Não havia imagem de PET pré-tratamento disponível.
  • Avaliação Cognitiva: Testes neurocognitivos anuais estruturados (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT) foram realizados por um psicólogo cego ao status do tratamento.

Principais Resultados

• Normalização de Biomarcadores do LCR: Após 20 meses de terapia com lecanemabe, os biomarcadores do LCR da paciente demonstraram mudanças marcantes:
  • Aβ42: Aumentou de 526,0 pg/mL para 1053,0 pg/mL (+100,2%).
  • t-tau: Diminuiu de 578,2 pg/mL para 278,0 pg/mL (−51,9%).
  • p-tau181: Diminuiu de 90,8 pg/mL para 23,1 pg/mL (−74,6%), situando-se dentro do intervalo de referência laboratorial (<24 pg/mL).
  • Razões: A razão t-tau/Aβ42 diminuiu 76,4% (1,1 para 0,26), e a razão p-tau181/Aβ42 diminuiu 87,1% (0,17 para 0,022). Ambas as razões pós-tratamento situaram-se dentro dos intervalos de referência laboratoriais (≤0,28 e ≤0,023, respectivamente).
• Achados de PET: O PET de amiloide pós-tratamento foi interpretado visualmente como negativo, sem captação cortical significativa, embora o valor quantitativo de Centiloid tenha sido 55,88. Essa discrepância foi atribuída radiologicamente ao artefato de alta captação de traçador na substância branca. O PET de tau mostrou ligação de traçador restrita aos lobos temporais mediais, insuficiente para atender aos critérios neuropatológicos de DA, sendo interpretado como negativo.
• Resultados Cognitivos: Testes seriados indicaram estabilidade relativa no desempenho cognitivo geral, embora persistam déficits de memória e de aprendizagem de lista auditiva. A paciente manteve a independência nas atividades de vida diária.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este é o primeiro caso relatado, até onde se sabe, de normalização de ambos os biomarcadores de amiloide e tau no LCR após terapia com anticorpo monoclonal anti-amiloide. Especificamente, o relatório destaca que a p-tau181 e as razões tau/Aβ42 pós-tratamento retornaram aos intervalos de referência laboratoriais.

O artigo postula que esses achados apoiam uma ligação mecânica entre os protofibrilas solúveis de Aβ visadas pelo lecanemabe e a lesão neuronal subsequente e a patologia de tau. Os autores observam que, embora a magnitude da resposta de tau seja notável, ela é biologicamente plausível dada a forte associação entre os protofibrilas de Aβ associados ao lecanemabe e os biomarcadores de tau.

Limitações e Ressalvas
Os autores declaram explicitamente algumas limitações:

• Causalidade: Como um relato de caso de paciente único, a causalidade não pode ser estabelecida definitivamente.
• Tratamentos Concomitantes: A paciente recebeu donepezil, memantine e EMTr; portanto, esses agentes não podem ser totalmente excluídos como contribuintes para as mudanças observadas nos biomarcadores ou clínicos, embora os autores considerem baixa a probabilidade de serem os principais impulsionadores.
• Linha de Base de Imagem: A ausência de imagem de PET pré-tratamento limita a capacidade de correlacionar as mudanças nos biomarcadores com a carga basal de amiloide/tau.
• Generalização: Os achados são específicos para um indivíduo e requerem validação adicional.

Os autores concluem que, embora a causalidade não esteja provada, o caso demonstra que mudanças substanciais tanto nos biomarcadores de amiloide quanto nos de tau no LCR, incluindo a normalização, podem ocorrer durante a terapia com lecanemabe.