Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Résumé technique : Normalisation des biomarqueurs de l'amyloïde et de la protéine tau dans le liquide céphalorachidien d'une patiente atteinte de la maladie d'Alzheimer traitée par lecanemab

Énoncé du problème
Bien qu'il soit établi que les anticorps monoclonaux anti-amyloïdes (mAbs) comme le lecanemab réduisent la charge amyloïde cérébrale et ralentissent modérément l'accumulation de la protéine tau, la normalisation concomitante des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) pour l'amyloïde et la protéine tau chez un même patient n'a pas été documentée auparavant. La littérature actuelle indique que les thérapies anti-amyloïdes produisent des réductions substantielles de la charge amyloïde par TEP et des réductions en aval des biomarqueurs de la protéine tau, mais le phénomène spécifique de retour des valeurs des biomarqueurs du LCR dans les plages de référence normales reste non rapporté.

Méthodologie
Il s'agit d'un rapport de cas portant sur une seule patiente, une femme de 69 ans de génotype APOEε3/ε4, diagnostiquée avec la maladie d'Alzheimer (MA) sur la base de données cliniques, neurocognitives et d'évaluations du LCR.

• Intervention : La patiente a reçu du lecanemab par voie intraveineuse, avec un titrage de 5 mg/kg à une dose pleine de 10 mg/kg sur six mois afin d'atténuer les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA), et maintenu à 10 mg/kg pendant 20 mois.
• Thérapies concomitantes : La patiente était également traitée par donépil, mémantine et stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) hors étiquette.
• Collecte de données :
  • Analyse du LCR : Le LCR de base a été analysé pour l'Aβ42, la protéine tau totale (t-tau) et la protéine tau181 phosphorylée (p-tau181). Une analyse répétée a été effectuée au 20ème mois de traitement à dose pleine.
  • Neuroimagerie : Des scanners TEP à l'amyloïde (¹⁸F-florbetapir) et à la protéine tau (¹⁸F-flortaucipir) ont été réalisés entre les mois 12 et 14 de traitement à dose pleine. Aucune imagerie TEP pré-traitement n'était disponible.
  • Évaluation cognitive : Des tests neurocognitifs structurés annuels (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT) ont été effectués par un psychologue en aveugle quant au statut de traitement.

Résultats clés

• Normalisation des biomarqueurs du LCR : Après 20 mois de traitement par lecanemab, les biomarqueurs du LCR de la patiente ont montré des changements marqués :
  • Aβ42 : Augmentation de 526,0 pg/mL à 1053,0 pg/mL (+100,2 %).
  • t-tau : Diminution de 578,2 pg/mL à 278,0 pg/mL (−51,9 %).
  • p-tau181 : Diminution de 90,8 pg/mL à 23,1 pg/mL (−74,6 %), tombant dans la plage de référence du laboratoire (<24 pg/mL).
  • Rapports : Le rapport t-tau/Aβ42 a diminué de 76,4 % (1,1 à 0,26), et le rapport p-tau181/Aβ42 a diminué de 87,1 % (0,17 à 0,022). Les deux rapports post-traitement sont tombés dans les plages de référence du laboratoire (≤0,28 et ≤0,023, respectivement).
• Résultats TEP : La TEP amyloïde post-traitement a été interprétée visuellement comme négative, sans captation corticale significative, bien que la valeur quantitative de Centiloid soit de 55,88. Cette divergence a été attribuée par voie radiologique à une captation artéfactuelle élevée du traceur dans la substance blanche. La TEP tau montrait une liaison du traceur restreinte aux lobes temporaux médiaux, insuffisante pour répondre aux critères neuropathologiques de la MA, et a été interprétée comme négative.
• Résultats cognitifs : Les tests sériels ont indiqué une stabilité relative de la performance cognitive générale, bien que des déficits persistants de la mémoire et de l'apprentissage de listes auditives demeurent. La patiente a maintenu son indépendance dans les activités de la vie quotidienne.

Signification et revendications
Les auteurs affirment qu'il s'agit du premier cas rapporté, à leur connaissance, de la normalisation des biomarqueurs de l'amyloïde et de la protéine tau dans le LCR suite à un traitement par anticorps monoclonal anti-amyloïde. Plus précisément, le rapport souligne que la p-tau181 post-traitement et les rapports tau/Aβ42 sont revenus dans les plages de référence du laboratoire.

L'article postule que ces résultats soutiennent un lien mécanistique entre les protofibrilles d'Aβ solubles ciblées par le lecanemab et les dommages neuronaux ainsi que la pathologie de la protéine tau en aval. Les auteurs notent que si l'ampleur de la réponse de la protéine tau est notable, elle est biologiquement plausible compte tenu de la forte association entre les protofibrilles d'Aβ liées au lecanemab et les biomarqueurs de la protéine tau.

Limites et mises en garde
Les auteurs déclarent explicitement plusieurs limites :

• Causalité : En tant que rapport de cas portant sur un seul patient, la causalité ne peut être établie de manière définitive.
• Traitements concomitants : La patiente a reçu du donépil, de la mémantine et de la rTMS ; par conséquent, ces agents ne peuvent être totalement exclus comme contributeurs aux changements observés dans les biomarqueurs ou la clinique, bien que les auteurs jugent la probabilité qu'ils soient les principaux moteurs faible.
• Imagerie de base : L'absence d'imagerie TEP pré-traitement limite la capacité de corréler les changements de biomarqueurs avec la charge amyloïde/tau initiale.
• Généralisabilité : Les résultats sont spécifiques à un individu et nécessitent une validation supplémentaire.

Les auteurs concluent que, bien que la causalité ne soit pas prouvée, ce cas démontre que des changements substantiels dans les biomarqueurs du LCR liés à l'amyloïde et à la protéine tau, y compris la normalisation, peuvent survenir pendant le traitement par lecanemab.