Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Technisches Resümee: Normalisierung der Amyloid- und Tau-Liquor-Biomarker bei einer Patientin mit Alzheimer-Krankheit unter Behandlung mit Lecanemab

Problemstellung
Obwohl Anti-Amyloid-monoklonale Antikörper (mAbs) wie Lecanemab etabliert sind, um die zerebrale Amyloidlast zu reduzieren und die Tau-Akkumulation moderat zu verlangsamen, wurde eine gleichzeitige Normalisierung der Liquor-Biomarker (CSF) für sowohl Amyloid als auch Tau bei einem einzelnen Patienten bisher nicht dokumentiert. Die aktuelle Literatur zeigt, dass Anti-Amyloid-Therapien zu erheblichen Reduktionen der Amyloid-PET-Last und nachgeschalteten Reduktionen der Tau-Biomarker führen, doch das spezifische Phänomen, dass die Liquor-Biomarkerwerte in die normalen Referenzbereiche zurückkehren, bleibt bislang unberichtet.

Methodik
Dies ist ein Fallbericht eines Einzelfalls betreffend eine 69-jährige Frau mit dem APOEε3/ε4-Genotyp, die auf der Grundlage klinischer, neurokognitiver und Liquor-Analysen mit der Alzheimer-Krankheit diagnostiziert wurde.

• Intervention: Die Patientin erhielt intravenöses Lecanemab, titriert von 5 mg/kg auf eine volle Dosis von 10 mg/kg über sechs Monate, um amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien (ARIA) zu mildern, und wurde für 20 Monate auf 10 mg/kg stabilisiert.
• Begleittherapien: Die Patientin wurde gleichzeitig mit Donepezil, Memantin und off-label repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS) behandelt.
• Datenerhebung:
  • Liquor-Analyse: Der Baseline-Liquor wurde auf Aβ42, Gesamt-Tau (t-tau) und phosphoryliertes Tau181 (p-tau181) analysiert. Eine Wiederholung der Analyse erfolgte im 20. Monat der Volldosis-Behandlung.
  • Neuroimaging: ¹⁸F-Florbetapir-Amyloid- und ¹⁸F-Flortaucipir-Tau-PET-Scans wurden zwischen den Monaten 12 und 14 der Volldosis-Behandlung durchgeführt. Es lag kein PET-Imaging vor der Vorbehandlung vor.
  • Kognitive Bewertung: Jährliche strukturierte neurokognitive Tests (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT) wurden von einem Psychologen durchgeführt, der bezüglich des Behandlungsstatus verblindet war.

Wichtigste Ergebnisse

• Normalisierung der Liquor-Biomarker: Nach 20 Monaten Lecanemab-Therapie zeigten die Liquor-Biomarker der Patientin deutliche Veränderungen:
  • Aβ42: Anstieg von 526,0 pg/mL auf 1053,0 pg/mL (+100,2 %).
  • t-tau: Rückgang von 578,2 pg/mL auf 278,0 pg/mL (−51,9 %).
  • p-tau181: Rückgang von 90,8 pg/mL auf 23,1 pg/mL (−74,6 %), was innerhalb des Labor-Referenzbereichs (<24 pg/mL) liegt.
  • Verhältnisse (Ratios): Das t-tau/Aβ42-Verhältnis sank um 76,4 % (1,1 auf 0,26) und das p-tau181/Aβ42-Verhältnis sank um 87,1 % (0,17 auf 0,022). Beide Verhältnisse nach der Behandlung fielen in die Labor-Referenzbereiche (≤0,28 bzw. ≤0,023).
• PET-Befunde: Das Post-Treatment-Amyloid-PET wurde visuell als negativ interpretiert, ohne signifikante kortikale Aufnahme, obwohl der quantitative Centiloid-Wert 55,88 betrug. Diese Diskrepanz wurde radiologisch einem artefaktbedingten hohen Weißsubstanz-Tracer-Uptake zugeschrieben. Das Tau-PET zeigte eine Tracer-Bindung, die auf die mediale Temporallappen beschränkt war, was nicht ausreichte, um die AD-neuropathologischen Kriterien zu erfüllen, und wurde als negativ interpretiert.
• Kognitive Ergebnisse: Serielle Tests deuteten auf eine relative Stabilität der allgemeinen kognitiven Leistung hin, wenngleich persistierende Defizite im Gedächtnis und beim Erlernen auditiver Listen bestanden. Die Patientin behielt die Unabhängigkeit in den Aktivitäten des täglichen Lebens bei.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren behaupten, dass dies nach ihrem Wissen der erste berichtete Fall ist, in dem eine Normalisierung sowohl der Amyloid- als auch der Tau-Liquor-Biomarker nach einer Anti-Amyloid-monoklonalen Antikörpertherapie auftrat. Insbesondere hebt der Bericht hervor, dass die p-tau181- und die Tau/Aβ42-Verhältnisse in die Labor-Referenzbereiche zurückkehrten.

Das Paper postuliert, dass diese Befunde eine mechanistische Verbindung zwischen den löslichen Aβ-Protofibrillen, die von Lecanemab adressiert werden, und der nachgeschalteten neuronalen Schädigung sowie der Tau-Pathologie stützen. Die Autoren merken an, dass das Ausmaß der Tau-Reaktion zwar bemerkenswert ist, aber angesichts der starken Assoziation zwischen Lecanemab-assoziierten Aβ-Protofibrillen und Tau-Biomarkern biologisch plausibel ist.

Limitierungen und Einschränkungen
Die Autoren geben explizit folgende Limitierungen an:

• Kausalität: Als Einzelfallbericht kann die Kausalität nicht definitiv etabliert werden.
• Begleittherapien: Die Patientin erhielt Donepezil, Memantin und rTMS; daher können diese Wirkstoffe als beitragende Faktoren zu den beobachteten Biomarker- oder klinischen Veränderungen nicht vollständig ausgeschlossen werden, obwohl die Autoren die Wahrscheinlichkeit, dass sie die primären Treiber sind, als gering einstufen.
• Bildgebung-Baseline: Das Fehlen eines PET-Imagings vor der Behandlung schränkt die Möglichkeit ein, die Veränderungen der Biomarker mit der Baseline-Amyloid-/Tau-Last zu korrelieren.
• Generalisierbarkeit: Die Ergebnisse sind spezifisch für dieses eine Individuum und erfordern weitere Validierung.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass, obwohl die Kausalität nicht bewiesen ist, der Fall zeigt, dass substanzielle Veränderungen sowohl der Amyloid- als auch der Tau-bezogenen Liquor-Biomarker, einschließlich einer Normalisierung, während einer Lecanemab-Therapie auftreten können.