Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

Resumen Técnico: Normalización de los biomarcadores de amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo de una paciente con enfermedad de Alzheimer tratada con lecanemab

Planteamiento del problema
Aunque se ha establecido que los anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-amiloide, como el lecanemab, reducen la carga de amiloide cerebral y ralentizan modestamente la acumulación de tau, no se ha documentado previamente la normalización simultánea de los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tanto para el amiloide como para la proteína tau en un solo paciente. La literatura actual indica que las terapias anti-amiloide producen reducciones sustanciales en la carga de amiloide por PET y reducciones posteriores en los biomarcadores de tau, pero el fenómeno específico de que los valores de los biomarcadores del LCR regresen dentro de los rangos de referencia normales no ha sido reportado.

Metodología
Este es un reporte de caso de un solo paciente que involucra a una mujer de 69 años con genotipo APOEε3/ε4 diagnosticada con enfermedad de Alzheimer (EA) basada en evaluaciones clínicas, neurocognitivas y de LCR.

• Intervención: La paciente recibió lecanemab intravenoso, con una titulación de 5 mg/kg a una dosis completa de 10 mg/kg durante seis meses para mitigar las anomalías de la imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), y se mantuvo en 10 mg/kg durante 20 meses.
• Terapias concomitantes: La paciente fue tratada simultáneamente con donepezil, memantina y estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) fuera de indicación (off-label).
• Recolección de datos:
  • Análisis de LCR: El LCR basal se analizó para Aβ42, tau total (t-tau) y p-tau181. Se realizó un análisis repetido en el mes 20 del tratamiento a dosis completa.
  • Neuroimagen: Se realizaron tomografías por emisión de positrones (PET) de amiloide con ¹⁸F-florbetapir y de tau con ¹⁸F-flortaucipir entre los meses 12 y 14 del tratamiento a dosis completa. No se dispuso de imágenes de PET previas al tratamiento.
  • Evaluación cognitiva: Un psicólogo, ciego al estado del tratamiento, realizó pruebas neurocognitivas estructuradas anuales (WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT).

Resultados clave

• Normalización de los biomarcadores del LCR: Tras 20 meses de terapia con lecanemab, los biomarcadores de LCR de la paciente demostraron cambios marcados:
  • Aβ42: Aumentó de 526.0 pg/mL a 1053.0 pg/mL (+100.2%).
  • t-tau: Disminuyó de 578.2 pg/mL a 278.0 pg/mL (−51.9%).
  • p-tau181: Disminuyó de 90.8 pg/mL a 23.1 pg/mL (−74.6%), situándose dentro del rango de referencia del laboratorio (<24 pg/mL).
  • Ratios: El ratio t-tau/Aβ42 disminuyó un 76.4% (1.1 a 0.26) y el ratio p-tau181/Aβ42 disminuyó un 87.1% (0.17 a 0.022). Ambos ratios post-tratamiento cayeron dentro de los rangos de referencia del laboratorio (≤0.28 y ≤0.023, respectivamente).
• Hallazgos de PET: El PET de amiloide post-tratamiento fue interpretado visualmente como negativo, sin captación cortical significativa, aunque el valor cuantitativo de Centiloid fue de 55.88. Esta discrepancia se atribuyó radiológicamente a una captación de trazador en la sustancia blanca de carácter artefactual. El PET de tau mostró una unión de trazador restringida a los lóbulos temporales mediales, insuficiente para cumplir con los criterios neuropatológicos de la EA, y fue interpretado como negativo.
• Resultados cognitivos: Las pruebas seriadas indicaron una estabilidad relativa en el rendimiento cognitivo general, aunque persistieron déficits en la memoria y el aprendizaje de listas auditivas. La paciente mantuvo la independencia en las actividades de la vida diaria.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este es el primer caso reportado, según su conocimiento, de la normalización de los biomarcadores de amiloide y tau en el LCR tras la terapia con anticuerpos monoclonales anti-amiloide. Específicamente, el reporte destaca que la p-tau181 post-tratamiento y los ratios de tau/Aβ42 regresaron dentro de los rangos de referencia del laboratorio.

El artículo postula que estos hallazgos apoyan un vínculo mecánico entre los protofibriles solubles de Aβ que el lecanemab tiene como objetivo y la lesión neuronal descendente y la patología de tau. Los autores señalan que, si bien la magnitud de la respuesta de tau es notable, es biológicamente plausible dada la fuerte asociación entre los protofibriles de Aβ asociados al lecanemab y los biomarcadores de tau.

Limitaciones y advertencias
Los autores declaran explícitamente las siguientes limitaciones:

• Causalidad: Al ser un reporte de caso de un solo paciente, la causalidad no puede establecerse de manera definitiva.
• Tratamientos concomitantes: La paciente recibió donepezil, memantina y rTMS; por lo tanto, estos agentes no pueden excluirse completamente como contribuyentes a los cambios observados en los biomarcadores o clínicos, aunque los autores consideran baja la probabilidad de que sean los principales impulsores.
• Línea de base de imagen: La ausencia de PET previo al tratamiento limita la capacidad de correlacionar los cambios en los biomarcadores con la carga basal de amiloide/tau.
• Generalizabilidad: Los hallazgos son específicos de un individuo.

Los autores concluyen que, si bien la causalidad no está probada, el caso demuestra que pueden ocurrir cambios sustanciales tanto en los biomarcadores de LCR relacionados con el amiloide como con la tau, incluyendo la normalización, durante la terapia con lecanemab.