Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report
この症例報告は、レカネマブ投与から20ヶ月後、認知機能の安定を維持しながら、脳脊髄液中のアミロイドおよびタウバイオマーカーの両方の正常化が初めて記録されたアルツハイマー病患者について述べるものである。
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技術要約：レカネマブ投与を受けたアルツハイマー病患者におけるアミロイドおよびタウ脳脊髄液バイオマーカーの正常化
問題提起
レカネマブのような抗アミロイドモノクローナル抗体（mAb）は、脳内のアミロイド蓄積を減少させ、タウの蓄積を緩やかに抑制することが確立されているが、単一の患者においてアミロイドとタウの両方の脳脊髄液（CSF）バイオマーカーが同時に正常化した事例は、これまで報告されていない。現在の文献では、抗アミロイド療法がアミロイドPET負荷の大幅な減少と、それに続くタウバイオマーカーの減少をもたらすことが示されているが、CSFバイオマーカーの値が正常基準範囲内に戻るという特定の現象については報告されていない。
方法論
本報告は、臨床的、神経心理学的、およびCSF評価に基づきアルツハイマー病と診断された、APOEε3/ε4遺伝子型を持つ69歳女性の単一症例報告である。
- 介入： アミロイド関連画像異常（ARIA）を軽減するため、レカネマブの投与量を5 mg/kgから6ヶ月間で10 mg/kgまで段階的に増量し、その後20ヶ月間10 mg/kgで維持した。
- 併用療法： 患者はドネペジル、メマンチン、および適応外の反復経頭蓋磁気刺激法（rTMS）を併用して治療を受けた。
- データ収集：
- CSF分析： ベースラインのCSFをAβ42、総タウ（t-tau）、およびリン酸化タウ181（p-tau181）について分析した。フル用量投与20ヶ月目に再分析を実施した。
- 神経画像： フル用量投与12〜14ヶ月目の間に、¹⁸F-florbetapirアミロイドおよび¹⁸F-flortaucipirタウPETスキャンを実施した。治療前のPET画像は利用できなかった。
- 認知機能評価： 心理士による、治療状況を知らされない盲検化された年間構造化神経心理学的テスト（WAIS-III、WMS-III、Buschke SRT）を実施した。
主な結果
- CSFバイオマーカーの正常化： レカネマブ治療20ヶ月後、患者のCSFバイオマーカーは顕著な変化を示した：
- Aβ42： 526.0 pg/mLから1053.0 pg/mLへ増加（+100.2%）。
- t-tau： 578.2 pg/mLから278.0 pg/mLへ減少（−51.9%）。
- p-tau181： 90.8 pg/mLから23.1 pg/mLへ減少（−74.6%）、これは検査室の基準範囲（<24 pg/mL）内に収まった。
- 比率： t-tau/Aβ42比は76.4%減少し（1.1から0.26）、p-tau181/Aβ42比は87.1%減少した（0.17から0.022）。両方の比率は治療後に検査室の基準範囲（それぞれ≤0.28および≤0.023）内に収まった。
- PET所見： 治療後のアミロイドPETは、視覚的な判定では陰性とされ、有意な皮質集積は見られなかったが、定量的なCentiloid値は55.88であった。この乖離は、放射線学的に白質へのアーチファクト性の高いトレーサー集積に起因するとされた。タウPETは、トレーサーの結合が内側側頭葉に限定されており、ADの神経病理学的基準を満たすには不十分であり、陰性と解釈された。
- 認知機能のアウトカム： 系列テストは、全般的な認知機能の相対的な安定性を示したが、記憶および聴覚的リスト学習における持続的な欠損が認められた。患者は日常生活動作における自立を維持していた。
意義および主張
著者らは、彼らの知る限り、抗アミロイドモノクローナル抗体療法後にアミロイドおよびタウの両方のCSFバイオマーカーが正常化した最初の報告事例であると主張している。特に、本報告は、治療後のp-tau181およびタウ/Aβ42比が検査室の基準範囲に戻ったことを強調している。
本論文は、これらの知見が、レカネマブが標的とする可溶性Aβプロトフィブリルと、下流の神経損傷およびタウ病理との間のメカニズム的な関連を支持していると仮定している。著者らは、タウの反応の大きさは注目すべきものであるが、レカネマブに関連するAβプロトフィブリルとタウバイオマーカーの強い関連性を考慮すれば、生物学的に妥当であると述べている。
限界および注意点
著者らは以下の限界を明示している：
- 因果関係： 単一症例報告であるため、因果関係を確定的に確立することはできない。
- 併用療法： 患者はドネペジル、メマンチン、およびrTMSを受けており、これらの薬剤が観察されたバイオマーカーまたは臨床的な変化に寄与した可能性を完全に排除することはできないが、著者らはそれらが主要な要因である可能性は低いと考えている。
- 画像のベースライン： 治療前のPET画像がないため、バイオマーカーの変化をベースラインのアミロイド/タウ負荷と相関させることが制限される。
- 一般化可能性： 知見は特定の一個人に特有のものであり、さらなる検証が必要である。
著者らは、因果関係は証明されていないものの、本症例はレカネマブ療法中に、アミロイドおよびタウに関連する両方のCSFバイオマーカーの重大な変化、すなわち正常化を含む変化が起こり得ることを示していると結論付けている。
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