Amyloid and Tau Cerebrospinal Fluid Biomarker Normalization in a Patient with Alzheimer’s Disease treated with Lecanemab: A Case Report

技术摘要：一名接受仑卡奈单抗治疗的阿尔茨海默病患者脑脊液中淀粉样蛋白与 Tau 蛋白生物标志物的常态化

问题陈述
虽然抗淀粉样蛋白单克隆抗体（mAbs）如仑卡奈单抗（lecanemab）已被证实能减少大脑淀粉样蛋白负荷并适度减缓 Tau 蛋白积累，但此前尚未见关于单一患者同时实现淀粉能及 Tau 蛋白脑脊液（CSF）生物标志物常态化的文献报道。现有文献表明，抗淀粉样蛋白疗法能显著降低淀ло样 PET 负荷以及下游的 Tau 蛋白生物标志物，但 CSF 生物标志物数值回归至正常参考范围这一特定现象尚未见报道。

方法学
本研究为一例单病例报告，涉及一名基于临床、神经认知及 CSF 评估诊断为阿尔茨海默病（AD）的 69 岁女性，其基因型为 APOEε3/ε4。

• 干预措施： 患者接受静脉注射仑卡奈单抗，通过从 5 mg/kg 滴定至 6 个月内的全剂量 10 mg/kg，以减轻淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），并在 20 个月内维持在 10 mg/kg 的剂量。
• 合并治疗： 患者同时接受多奈哌齐（donepezil）、美金刚（memantine）以及非临床用途的重复经颅磁刺激（rTMS）治疗。
• 数据收集：
  • CSF 分析： 对基线 CSF 中的 Aβ42、总 Tau（t-tau）和磷酸化 Tau181（p-tau181）进行了分析。在全剂量治疗第 20 个月时进行了重复分析。
  • 神经影像学： 在全剂量治疗第 12 至 14 个月期间进行了 ¹⁸F-florbetapir 淀粉样蛋白和 ¹⁸F-flortaucipir Tau PET 扫描。未提供治疗前 PET 成像。
  • 认知评估： 由一名对治疗状态不知情的心理学家进行年度结构化神经认知测试（WAIS-III, WMS-III, Buschke SRT）。

关键结果

• CSF 生物标志物常态化： 经过 20 个月的仑卡奈单抗治疗后，患者的 CSF 生物标志物表现出显著变化：
  • Aβ42： 从 526.0 pg/mL 增加到 1053.0 pg/mL（+100.2%）。
  • t-tau： 从 578.2 pg/mL 下降到 278.0 pg/mL（−51.9%）。
  • p-tau181： 从 90.8 pg/mL 下降到 23.1 pg/mL（−74.6%），落入实验室参考范围（<24 pg/mL）。
  • 比率： t-tau/Aβ42 比率下降了 76.4%（1.1 至 0.26），p-tau181/Aβ42 比率下降了 87.1%（0.17 至 0.022）。两种比率治疗后均落入实验室参考范围（分别为 ≤0.28 和 ≤0.023）。
• PET 发现： 治疗后的淀粉样蛋白 PET 经视觉解读为阴性，无显著皮层摄取，尽管其定量 Centiloid 值为 55.88。该差异在放射学上归因于伪影性的高白质示踪剂摄取。Tau PET 显示示踪剂结合局限于内侧颞叶，不足以满足 AD 神经病理学标准，被解读为阴性。
• 认知结局： 系列测试显示一般认知功能相对稳定，但记忆力和听觉列表学习方面的持续缺陷仍然存在。患者保持了日常生活活动的独立性。

意义与主张
作者声称，据其所知，这是首次报道通过抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗实现淀粉样蛋白和 Tau 蛋白 CSF 生物标志物常态化的病例。具体而言，该报告强调了治疗后 p-tau181 和 Tau/Aβ42 比率回归至实验室参考范围。

本文认为，这些发现支持了由仑卡奈单抗靶向的可溶性 Aβ 原纤维与下游神经元损伤及 Tau 病理学之间的机械性联系。作者指出，尽管 Tau 反应的幅度显著，但在考虑到仑卡奈单抗相关的 Aβ 原纤维与 Tau 生物标志物之间的强关联性时，这在生物学上是合理的。

局限性与注意事项
作者明确指出以下局限性：

• 因果关系： 由于是单病例报告，无法确定因果关系。
• 合并治疗： 患者接受了多奈哌齐、美金刚和 rTMS；因此，不能完全排除这些药物作为观察到的生物标志物或临床变化的贡献因素，尽管作者认为它们是主要驱动因素的可能性较低。
• 影像学基线： 缺乏治疗前 PET 成像，限制了将生物标志物变化与基线淀粉样蛋白/Tau 负荷进行关联的能力。
• 普遍性： 研究结果具有个体特异性，需要进一步验证。

作者总结道，虽然因果关系尚未得到证实，但该病例表明，在仑卡奈单抗治疗期间，可以发生淀粉样蛋白和 Tau 相关 CSF 生物标志物的实质性变化，包括常态化。