Normothermic Regional Perfusion in Pancreas and Islet Transplantation from Donation After Circulatory Death: A Systematic Review

Sintesi Tecnica: Perfusione Regionale Normotermica nel Trapianto di Pancreas e di Isole da Donazione dopo Morte Circolatoria

Definizione del Problema
Il trapianto di pancreas rimane il trattamento più efficace per il diabete di tipo 1 con malattia renale terminale, tuttavia l'accesso è in contrazione a causa di un fallimento nell'utilizzo degli organi piuttosto che nella fornitura. Negli Stati Uniti, il tasso di trapianti da donatore deceduto è diminuito significativamente tra il 2019 e il 2024, con oltre il 25% dei pancreas recuperati che non viene trapiantato. Una barriera primaria all'espansione del pool di donatori è il sottoutilizzo dei pancreas da DCD (Donazione dopo Morte Circolatoria). Questi organi sono altamente suscettibili alla lesione da ischemia-riperfusione calda, che porta alla perdita precoce del graft causata da trombosi e pancreatite.

Sebbene la Perfusione Regionale Normotermica (NRP) abbia migliorato gli esiti per i trapianti di fegato e rene da donatori DCD ripristinando la circolazione ossigenata prima del prelievo, la sua efficacia per il pancreas e le cellule delle isole rimane incerta. La pratica standard per i DCD si basa sulla Super-Rapid Recovery (SRR), che limita ma non può invertire l'ischemia calda. Esiste un bisogno critico di determinare se il prelievo di organi DCD assistito da NRP produca graft pancreatici e isolati di isole comparabili agli standard SRR DCD e DBD (Donazione dopo Morte Cerebrale), o se il potenziale prolungamento del tempo di ischemia calda prima dell'inizio della perfusione ne annulli i benefici.

Metodologia
Questa revisione sistematica ha seguito le linee guida PRISMA 2020 ed è stata registrata con PROSPERO (CRD420261540738). Gli autori hanno cercato in MEDLINE, Embase, Web of Science, Cochrane CENTRAL e ClinicalTrials.gov fino a ottobre 2026, inclusi i atti dei congressi.

• Eleggibilità: La revisione ha incluso studi randomizzati, studi di coorte e analisi di registri (pubblicati dal 2016) che confrontano il prelievo DCD assistito da NRP rispetto al prelievo SRR DCD o DBD.
• Esiti: Gli esiti primari includevano la sopravvivenza del graft pancreatico a 1 anno a distanza di morte del paziente e la trombosi precoce del graft. Gli esiti secondari comprendevano l'utilizzo del pancreas, la disfunzione primaria (PNF), la pancreatite del graft, la sopravvivenza del paziente e le metriche di isolamento delle isole (resa, vitalità, funzione).
• Analisi: Il rischio di bias è stato valutato tramite ROBINS-I e la certezza dell'evidenza è stata classificata tramite GRADE. A causa dell'eterogeneità e della sovrapposizione delle fonti di dati (particolarmente dai registri nazionali), i risultati sono stati sintetizzati narrativamente seguendo la linea guida SWiM piuttosto che tramite meta-analisi accorpata.

Contributi Chiave e Risultati
La revisione ha identificato 12 rapporti provenienti da quattro fonti di dati indipendenti (Regno Unito, USA, Paesi Bassi, Spagna), comprendenti 10 studi sul trapianto/utilizzo del pancreas e 2 sull'isolamento delle isole.

1. Sopravvivenza del Graft Pancreatico (NRP vs. SRR):

   • Registro del Regno Unito: In 47 trapianti simultanei pancreas-rene (SPK) NRP rispetto a 379 non-NRP DCD, la sopravvivenza del graft a 1 anno è stata del 93,6% rispetto all'89,2% (HR aggiustato per perdita del graft 0,56; 95% CI 0,17–1,80).
   • Registro degli USA: La sopravvivenza del graft a 1 anno dopo NRP è stata del 91%, descritta come comparabile a SRR.
   • Complicanze: Non sono state trovate differenze significative nella trombosi precoce del graft, nella disfunzione primaria o nei tassi di reintervento. I livelli di lipasi di picco sono stati inferiori nei gruppi NRP rispetto ai gruppi SRR in coorti a centro singolo.

2. Utilizzo del Pancreas:

   • L'NRP è stato associato a un utilizzo numericamente superiore. Nel Regno Unito, l'odds ratio aggiustato per il trapianto era 1,6 (95% CI 0,98–2,64). In un'analisi di propensione abbinata negli USA, l'utilizzo è stato dell'8,8% per i donatori NRP rispetto al 2,2% per i donatori DCD non-NRP.

3. Confronto con DBD:

   • I dati non aggiustati dei registri hanno indicato che la sopravvivenza del graft pancreatico e i tassi di donazione dopo NRP DCD erano comparabili al DBD.
   • I marcatori di danno precoce (picco di amilasi/lipasi) hanno suggerito che l'NRP riduce il divario tra i graft SRR DCD e DBD.

4. Isolamento delle Isole:

   • I dati di un singolo programma (Leiden, Paesi Bassi) hanno mostrato che l'NRP addominale (A-NRP) ha prodotto una mediana di 471.739 Equivalenti di Isole (IEQ), significativamente superiore al DCD senza NRP (218.750 IEQ) e al DBD (206.522 IEQ).
   • Anche la resa per grammo di pancreas è stata superiore dopo A-NRP (4.290 IEQ/g) rispetto ai controlli.

5. Esiti Renali in SPK:

   • La funzione ritardata del rene (DGF) è stata marcatamente inferiore nei gruppi NRP (6% rispetto al 33% nei riceventi SPK negli USA), in linea con i noti benefici dell'NRP per i reni.

Certezza dell'Evidenza
Gli autori sottolineano che la certezza dell'evidenza per ogni esito è stata valutata come "molto bassa". Questa limitazione deriva da:

• La natura osservazionale di tutti gli studi inclusi.
• Significativo rischio di bias, in particolare il confondimento per epoca, competenza del centro e selezione del donatore.
• Imprecisione nelle stime dell'effetto (intervalli di confidenza ampi).
• Sovrapposizione delle fonti di dati (ad esempio, molteplici rapporti dallo stesso registro).
• Mancanza di confronti aggiustati tra NRP DCD e DBD.

Significato e Rivendicazioni
L'articolo conclude che l'evidenza attuale suggerisce che gli esiti del graft pancreatico dopo prelievo NRP DCD sono comparabili a quelli dopo SRR DCD e prelievo DBD, sebbene tale conclusione sia temperata da una certezza molto bassa. I dati non supportano l'ipotesi che l'NRP comprometta intrinsecamente i graft pancreatici; al contrario, l'NRP può aumentare l'utilizzo degli organi e ridurre la DGF renale nei riceventi SPK.

Per il trapianto di isole, i dati di un singolo programma indicano un potenziale raddoppio della resa delle isole con l'NRP, sebbene gli esiti clinici nei riceventi rimangano ignoti per tecnica di prelievo.

Gli autori affermano che prima di poter formulare raccomandazioni pratiche, sono necessarie analisi di registro accorpate con definizioni standardizzate degli esiti. Essi richiedono specificamente:

• Definizioni standardizzate degli esiti pancreatici (trombosi, pancreatite, PNF) nei registri NRP.
• Sviluppo di criteri di vitalità specifici per il pancreas durante l'NRP (es. traiettorie biochimiche del perfusato).
• Reporting affiancato di esiti NRP DCD, SRR DCD e DBD, inclusi la resa delle isole e la funzione del ricevente.

La revisione mantiene una posizione modesta, affermando che, sebbene l'NRP non sembri essere inferiore, la base di evidenza attuale è insufficiente per dichiararlo superiore o per confermarne l'equivalenza con il DBD senza ulteriori dati comparativi di alta qualità.