Normothermic Regional Perfusion in Pancreas and Islet Transplantation from Donation After Circulatory Death: A Systematic Review

Technische Samenvatting: Normotherm Regionale Perfusie bij Pancreas- en Eilandceltransplantatie bij Donatie na Circulatiestilstand

Probleemstelling
Pancreatastransplantatie blijft de meest effectieve behandeling voor type 1 diabetes met eindstadium nierziekte, maar de toegang tot organen krimpt door een afname in het gebruik van organen in plaats van een tekort aan aanbod. In de Verenigde Staten daalde het aantal transplantaties van overleden donoren tussen 2019 en 2024 aanzienlijk, waarbij meer dan 25% van de teruggewonnen pancreassen niet werd getransplanteerd. Een primaire barrière voor het uitbreiden van de donorpool is de onderbenutting van DCD-pancreassen (Donatie na Circulatiestilstand). Deze organen zijn zeer gevoelig voor warm ischemie-reperfusieletsel, wat leidt tot vroegtijdig verlies van het transplantaat als gevolg van trombose en pancreatitis.

Hoewel Normotherm Regionale Perfusie (NRP) de uitkomsten voor lever- en niertransplantaties bij DCD-donoren heeft verbeterd door de zuurstofrijke circulatie te herstellen vóór de procuratie, blijft de effectiviteit ervan voor de pancreas en eilandcellen onzeker. De standaard DCD-praktijk vertrouwt op Super-Rapid Recovery (SRR), wat de warme ischemie beperkt maar niet kan omkeren. Er is een kritieke behoefte om te bepalen of NRP-ondersteunde DCD-procuratie pancreastransplantaten en eilandcelisolaten oplevert die vergelijkbaar zijn met SRR DCD en Donation After Brain Death (DBD) standaarden, of dat het potentiële verlengde van de warme ischemie tijd vóór het begin van de perfusie de voordelen tenietdoet.

Methodologie
Deze systematische review volgde de PRISMA 2020-richtlijnen en werd geregistreerd bij PROSPERO (CRD420261540738). De auteurs doorzochten MEDLINE, Embase, Web of Science, Cochrane CENTRAL en ClinicalTrials.gov tot oktober 2026, inclusief congresverslagen.

• Inclusiecriteria: De review omvatte gerandomiseerde trials, cohortstudies en registeranalyses (gepubliceerd vanaf 2016) die NRP-ondersteunde DCD-procuratie vergeleken met SRR DCD of DBD-procuratie.
• Uitkomsten: Primaire uitkomsten waren de 1-jaars dood-gecensureerde pancreas-transplantaatsurvival en vroegtijdig transplantaat-trombose. Secundaire uitkomsten omvatten pancreas-utilisatie, primaire non-functie (PNF), transplantaat-pancreatitis, patiëntoverleving en eilandcelisolatie-metrieken (opbrengst, levensvatbaarheid, functie).
• Analyse: Het risico op bias werd beoordeeld met ROBINS-I en de zekerheid van het bewijs werd beoordeeld met GRADE. Vanwege heterogeniteit en overlappende gegevensbronnen (met name uit nationale registers), werden de resultaten narratief gesynthetiseerd volgens de SWiM-richtlijn in plaats van via een meta-analyse geaggregeerd.

Belangrijkste Bijdragen en Resultaten
De review identificeerde 12 rapporten uit vier onafhankelijke gegevensbronnen (VK, VS, Nederland, Spanje), bestaande uit 10 studies over pancreastransplantatie/utilisatie en 2 over eilandcelisolatie.

1. Pancreas Transplantaatsurvival (NRP vs. SRR):

   • VK Register: In 47 NRP versus 379 niet-NRP DCD simultane pancreas-nier (SPK) transplantaties, was de 1-jaars transplantaatsurvival 93,6% versus 89,2% (gecorrigeerde HR voor transplantaatverlies 0,56; 95% CI 0,17–1,80).
   • VS Register: De 1-jaars transplantaatsurvival na NRP was 91%, wat als vergelijkbaar met SRR werd beschreven.
   • Complicaties: Er werden geen significante verschillen gevonden in vroegtijdige transplantaat-trombose, primaire non-functie of re-operatie ratio's. Piekniveaus van lipase waren lager in de NRP-groepen vergeleken met de SRR-groepen in single-center cohorten.

2. Pancreas Utilisatie:

   • NRP werd geassocieerd met een numeriek hogere utilisatie. In het VK was de gecorrigeerde odds ratio voor transplantatie 1,6 (95% CI 0,98–2,64). In een Amerikaanse propensity-matched analyse was de utilisatie 8,8% voor NRP-donoren versus 2,2% voor niet-NRP DCD-donoren.

3. Vergelijking met DBD:

   • Niet-gecorrigeerde registergegevens gaven aan dat de pancreas transplantaatsurvival en donatiepercentages na NRP DCD vergelijkbaar waren met DBD.
   • Vroege letselmarkers (piek amylase/lipase) suggereerden dat NRP het gat tussen SRR DCD en DBD transplantaten verkleint.

4. Eilandcelisolatie:

   • Data van een enkel programma (Leiden, Nederland) toonden aan dat abdominale NRP (A-NRP) een mediaan van 471.739 Islet Equivalents (IEQ) opleverde, significant hoger dan DCD zonder NRP (218.750 IEQ) en DBD (206.522 IEQ).
   • De opbrengst per gram pancreas was ook hoger na A-NRP (4.290 IEQ/g) vergeleken met controles.

5. Nieruitkomsten in SPK:

   • Vertraagde nierfunctie (DGF) was aanzienlijk lager in de NRP-groepen (6% versus 33% in de VS bij SPK-ontvangers), wat consistent is met bekende voordelen van NRP voor nieren.

Zekerheid van Bewijs
De auteurs benadrukken dat de zekerheid van het bewijs voor elke uitkomst werd beoordeeld als "zeer laag". Deze beperking komt voort uit:

• Het observationele karakter van alle geïncludeerde studies.
• Een aanzienlijk risico op bias, met name door verwarrende factoren zoals tijdperk, expertise van het centrum en donorselectie.
• Imprecisie in effect-schattingen (brede betrouwbaarheidsintervallen).
• Overlap van gegevensbronnen (bijv. meerdere rapporten uit hetzelfde register).
• Gebrek aan gecorrigeerde vergelijkingen tussen NRP DCD en DBD.

Betekenis en Claims
Het artikel concludeert dat de huidige bewijslast suggereert dat de pancreas transplantaatuitkomsten na NRP DCD-procuratie vergelijkbaar zijn met die na SRR DCD en DBD-procuratie, hoewel deze conclusie wordt genuanceerd door de zeer lage zekerheid. De gegevens ondersteunen de hypothese niet dat NRP de pancreas transplantaten inherent in gevaar brengt; integendeel, NRP kan de orgaanutilisatie verhogen en de nier DGF bij SPK-ontvangers verminderen.

Voor eilandceltransplantatie wijzen gegevens van een enkel programma op een potentieel verdubbeling van de eilandcelopbrengst met NRP, hoewel de uitkomsten voor de ontvanger per procuratietechniek onbekend blijven.

De auteurs stellen dat voordat er praktische aanbevelingen kunnen worden gedaan, gepoolde registeranalyses met gestandaardiseerde uitkomstdefinities vereist zijn. Zij pleiten specifiek voor:

• Gestandaardiseerde definities van pancreas-uitkomsten (trombose, pancreatitis, PNF) in NRP-registers.
• Ontwikkeling van pancreas-specifieke vitaliteitscriteria tijdens NRP (bijv. biochemische trajecten van het perfusaat).
• Zij-aan-zij rapportage van NRP DCD, SRR DCD en DBD uitkomsten, inclusief eilandcelopbrengst en ontvangerfunctie.

De review behoudt een bescheiden standpunt en stelt dat hoewel NRP niet minderwaardig lijkt te zijn, de huidige bewijslast onvoldoende is om het superieur te verklaren of gelijkwaardigheid met DBD te bevestigen zonder verdere hoogwaardige vergelijkende data.