Proteomic markers of colorectal cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

Het menselijk lichaam is een complexe machine die constant zijn staat signaleert via de chemicaliën die in het bloed stromen. Onder deze chemicaliën bevinden zich eiwitten, de kleine werkpaarden die weefsels opbouwen, infecties bestrijden en cellen functioneel houden. Wanneer er iets misgaat, zoals het begin van de groei van een kankergezwel, verandert het lichaam vaak de hoeveelheid van deze eiwitten lang voordat een tumor groot genoeg is om op een scan te worden gezien of door een arts te worden gevoeld. Wetenschappers hopen al lang specifieke eiwitten te vinden die fungeren als vroege waarschuwingssignalen voor colorectale kanker, een ziekte die de dikke darm treft. Echter, gedurende een lange tijd behandelden onderzoekers de gehele dikke darm als een enkele eenheid, waarbij ze kankers die in de colon (dikke darm) beginnen en kankers die in het rectum (endeldarm) beginnen, op één hoop gooiden. Deze benadering negeerde een cruciaal feit: deze twee gebieden, hoewel buren, zijn biologisch verschillend. Ze ontwikkelen zich anders, reageren op verschillende manieren op behandelingen en hebben waarschijnlijk ook verschillende waarschuwingssignalen. Begrijpen of het lichaam hetzelfde noodsignaal uitzendt vanuit de colon als vanuit het rectum is essentieel als we betere tests voor vroege detectie willen creëren.

Een team van onderzoekers probeerde dit puzzelstukje op te lossen door naar het bloed van duizenden mensen te kijken over vele jaren. Ze richtten zich op de European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, een enorme studie die sinds de jaren 1990 meer dan een half miljoen mensen in tien Europese landen volgt. Uit deze groep selecteerden zij een specifieke subgroep van individuen die bloedmonsters hadden gedoneerd voordat zij de diagnose kanker kregen. De onderzoekers gebruikten een hoogtechnologische methode om bijna 6.400 verschillende eiwitten in deze bloedmonsters te meten. Vervolgens volgden ze wie de komende tien jaar kanker ontwikkelde, waarbij ze de eiwitniveaus van degenen die ziek werden vergeleken met die van degenen die gezond bleven. Het doel was om te zien of bepaalde eiwitten consequent hoger of lager waren bij mensen die uiteindelijk kanker zouden ontwikkelen, en om te zien of deze signalen verschilden afhankelijk van waar de kanker begon.

De resultaten onthulden een duidelijk en verrassend onderscheid. Wanneer de onderzoekers naar colorectale kanker als een enkele groep keken, vonden ze 36 eiwitten die schijnbaar verbonden waren aan de ziekte. Echter, toen ze de gegevens scheidden om afzonderlijk naar colonkanker en rectumkanker te kijken, veranderde het beeld drastisch. De signalen voor colonkanker waren sterk en talrijk, met 50 verschillende eiwitten die een duidelijke connectie vertoonden met het risico op het ontwikkelen van de ziekte. In schril contrast hiermee waren de signalen voor rectumkanker bijna niet aanwezig; slechts twee eiwitten vertoonden een link, en geen van de eiwitten geassocieerd met colonkanker was verbonden met rectumkanker. Deze bevinding suggereert dat de reden dat de gecombineerde analyse zoveel signalen liet zien, was dat de gevallen van colonkanker de resultaten domineerden, waardoor de verschillende biologie van het rectum effectief werd overstemd. De studie bevestigt dat colon en rectum niet dezelfde ziekte zijn en dat zoeken naar een enkele set markers voor beide waarschijnlijk een fout is.

Onder de vele geïdentificeerde eiwitten vielen er drie het meest op als betrouwbare indicatoren voor het risico op colonkanker. Eén hiervan, een eiwit genaamd COMP, werd lager gevonden bij mensen die later colonkanker ontwikkelden. Een ander, bekend als MIC-1 of GDF15, was hoger bij mensen met een risico, evenals een derde eiwit genaamd TFF3. Om te waarborgen dat deze bevindingen niet slechts een toevalstreffer waren van de specifieke groep mensen die zij bestudeerden, controleerden de onderzoekers hun resultaten tegen twee andere grote groepen mensen in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk. In deze onafhankelijke groepen vertoonden dezelfde drie eiwitten vergelijkbare patronen, wat de suggestie versterkte dat het werkelijke risicomakers zijn. De onderzoekers gebruikten ook genetische gegevens om te zien of deze eiwitten daadwerkelijk de kanker veroorzaken of dat ze slechts toeschouwers waren. Hoewel het genetische bewijs niet definitief was voor alle drie, leverde het aanvullende ondersteuning voor de link tussen COMP en colonkanker, wat suggereert dat de productie van dit eiwit door het lichaam mogelijk een directe rol speelt in het ziekteproces.

De studie onderzocht ook of de signalen verschilden tussen mannen en vrouwen of tussen verschillende delen van de colon. Ze ontdekten dat sommige eiwitten sterker verbonden waren met kanker in het ene geslacht dan in het andere, en dat de signalen voor het bovenste deel van de colon niet exact hetzelfde waren als voor het onderste deel. Dit voegt een extra laag van complexiteit toe, wat suggereert dat zelfs binnen de colon de ziekte verschillende gezichten kan hebben. De onderzoekers merkten op dat de bloedmonsters gemiddeld tien jaar vóór de diagnose van de kanker werden genomen, wat betekent dat deze eiwitten waarschijnlijk risicomarkers zijn in plaats van tekenen van een bestaande tumor. Dit is een cruciaal onderscheid, aangezien het impliceert dat deze eiwitten artsen op een dag kunnen helpen beslissen wie screening nodig heeft en hoe vaak, in plaats van alleen iemand te diagnosticeren die al ziek is.

Ondanks deze veelbelovende aanwijzingen, zijn de onderzoekers voorzichtig in hun verklaring dat deze eiwitten nog niet klaar zijn voor gebruik in de klinische praktijk. De studie heeft potentiële kandidaten geïdentificeerd, maar er is meer werk nodig om te bewijzen dat ze nuttig zijn voor het voorspellen van kanker bij de algemene populatie. Het feit dat de signalen voor rectumkanker in deze studie zo zwak waren, onderstreept de noodzaak van grotere studies die specifiek gericht zijn op dat gebied. Voor nu is de belangrijkste les dat de dikke darm niet als één enkele entiteit kan worden behandeld. Het lichaam stuurt verschillende berichten afhankelijk van waar een kanker begint, en toekomstig onderzoek moet deze verschillen respecteren om de meest effectieve manieren te vinden om deze ziekte te voorkomen en te detecteren. De ontdekking van deze specifieke eiwitten biedt een nieuw pad voorwaarts, weg van brede, gegeneraliseerde benaderingen naar een meer precieze verstandhouding van hoe kanker in verschillende delen van het lichaam begint.