Proteomic markers of colorectal cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

人体は、血液中を流れる化学物質を通じて絶えずその状態を知らせている複雑な機械です。これらの化学物質の中には、組織を構築し、感染症と戦い、細胞の機能を維持する小さな働き手であるタンパク質が含まれています。がんが成長し始めるなどの異常が生じると、体は腫瘍がスキャンで見えるほど大きくなったり医師に触知されたりするずっと前から、これらタンパク質の量を変化させることがよくあります。科学者たちは、大腸に影響を及ぼす疾患である大腸がんの早期警告サインとして機能する特定のタンパク質を見つけ出したいと長年望んできました。しかし、長い間、研究者たちは大腸全体を一つの単位として扱い、結腸から始まるがんと直腸から始まるがんをひとまとめにしてきました。このアプローチは、これら二つの領域が隣接していながらも、生物学的に明確に異なるという重要な事実を無視していました。これらは発達の仕方も異なり、治療への反応も異なり、おそらく異なる警告信号を持っているのです。体が結腸から発するSOSと直腸から発するSOSが同じものであるかどうかを理解することは、早期発見のためのより優れた検査法を生み出したいと願う上で不可欠です。

研究チームは、数千人の人々の血液を長年にわたって調査することで、このパズルを解こうと試みました。彼らは、1990年代以降、ヨーロッパ10カ国で50万人以上の人々を追跡してきた大規模な研究である「欧州がん・栄養疫学調査（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition）」に焦点を当てました。このグループの中から、がんの診断を受ける前に血液サンプルを提供した特定のサブセットの個人を選び出しました。研究者たちは、ハイテクな手法を用いて、これらの血液サンプルに含まれる約6,400種類の異なるタンパク質を測定しました。そして、その後10年間に誰ががんに罹患したかを追跡し、病気になった人と健康なままの人との間でタンパク質レベルを比較しました。その目的は、特定のタンパク質が、将来がんを発症する人において一貫して高かったり低かったりするかどうか、そしてそれらの信号ががんの発症部位によって異なるかどうかを確認することでした。

結果は、明確かつ驚くべき違いを明らかにしました。研究者が大腸がんを一つのグループとして見たとき、疾患に関連していると思われるタンパク質は36種類見つかりました。しかし、データを分けて結腸がんと直腸がんを個別に見たところ、状況は劇的に変化しました。結腸がんの信号は強力かつ多数であり、50種類の異なるタンパク質が疾患のリスクとの明確な関連性を示しました。対照的に、直腸がんの信号はほとんど存在せず、関連を示したのはわずか2つのタンパク質のみであり、結腸がんに関連するタンパク質は一つも直腸がんには関連していませんでした。この発見は、統合的な分析においてこれほど多くの信号が見られた理由は、結腸がんの症例が結果を主導し、直腸の異なる生物学的な性質を実質的にかき消していたためであることを示唆しています。この研究は、結腸と直腸は同じ疾患ではなく、両方のための単一のマーカーを探すことは間違いである可能性が高いことを裏付けています。

特定された多くのタンパク質の中でも、結腸がんのリスクを示す最も信頼できる指標として3つのタンパク質が際立っていました。これらの一つであるCOMPと呼ばれるタンパク質は、後に結腸がんを発症した人々において低い値であることが分かりました。もう一つのMIC-1またはGDF15として知られるタンパク質、および第三のタンパク質であるTFF3は、リスクのある人々において高い値を示しました。これらの発見が、研究対象となった特定の集団における単なる偶然ではないことを確認するため、研究者たちはアメリカとイギリスの他の二つの大規模なグループに対して結果を検証しました。これらの独立したグループにおいても、同じ3つのタンパク質が同様のパターンを示し、それらが真のリスクマーカーであるという考えを補強しました。また、研究者たちは遺伝データを用いて、これらのタンパク質が実際にがんを引き起こしているのか、あるいは単なる傍観者に過ぎないのかを調べました。遺伝的証拠はこれら3つすべてについて決定的ではありませんでしたが、COMPと結腸がんとの関連を支持する追加の根拠となり、このタンパク質の生成が疾患プロセスに直接的な役割を果たしている可能性を示唆しました。

研究では、これらの信号が男女間で異なるか、あるいは結腸の異なる部位間で異なるかについても調査されました。その結果、一部のタンパク質は、ある性別では他方の性別よりもがんとの関連が強いことや、結腸の上部における信号は下部におけるものと全く同じではないことが分かりました。これはさらなる複雑さをもたらしており、結腸内であっても、疾患には異なる側面がある可能性を示唆しています。研究者たちは、血液サンプルががんと診断される平均10年前に採取されたものであることに注目しました。これは、これらのタンパク質が既存の腫瘍の兆候ではなく、リスクのマーカーである可能性が高いことを意味します。これは極めて重要な区別であり、これらのタンパク質が、すでに病気である人を診断するためではなく、いつスクリーニングを行うべきかを医師が判断する助けとなる可能性があることを示唆しています。

こうした有望な手がかりがあるものの、研究者たちは、これらのタンパク質はまだ臨床で使用できる段階にはないことを慎重に述べています。研究は潜在的な候補を特定しましたが、一般的な集団におけるがんの予測に有用であることを証明するには、さらなる研究が必要です。今回の研究において直腸がんの信号が非常に弱かった事実は、その領域に特化したより大規模な研究の必要性を浮き彫りにしました。現時点での最も重要な教訓は、大腸を一つの実体として扱うことはできないということです。体は、がんがどこから始まるかに応じて異なるメッセージを送っており、将来の研究は、最も効果的な予防および検出方法を見出すために、これらの違いを尊重しなければなりません。これらの特定のタンパク質の発見は、広範で一般化されたアプローチから、体の異なる部位でどのようにがんが始まるかについての、より精密な理解へと向かう新しい道を示しています。