Proteomic markers of colorectal cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

O corpo humano é uma máquina complexa que sinaliza constantemente o seu estado através das substâncias químicas que fluem no sangue. Entre essas substâncias químicas estão as proteínas, os minúsculos operários que constroem tecidos, combatem infeções e mantêm as células em funcionamento. Quando algo corre mal, como o início do crescimento de um cancro, o corpo altera frequentemente a quantidade destas proteínas muito antes de o tumor se tornar grande o suficiente para ser visto num exame de imagem ou sentido por um médico. Os cientistas esperam há muito tempo encontrar proteínas específicas que atuem como sinais de alerta precoce para o cancro colorretal, uma doença que afeta o intestino grosso. No entanto, durante muito tempo, os investigadores trataram o intestino grosso como uma única unidade, agrupando cancros que começam no cólon e aqueles que começam no reto. Esta abordagem ignorou um facto crucial: estas duas áreas, embora vizinhas, são biologicamente distintas. Desenvolvem-se de forma diferente, respondem aos tratamentos de formas diferentes e, provavelmente, têm sinais de alerta diferentes. Compreender se o corpo envia o mesmo pedido de socorro do cólon como envia do reto é essencial se quisermos criar melhores testes para a deteção precoce.

Uma equipa de investigadores partiu para resolver este enigma, analisando o sangue de milhares de pessoas ao longo de muitos anos. Focaram-se no European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, um estudo massivo que tem acompanhado mais de meio milhão de pessoas em dez países europeus desde a década de 1990. Deste grupo, selecionaram um subconjunto específico de indivíduos que tinham doado amostras de sangue antes de serem diagnosticados com cancro. Os investigadores utilizaram um método de alta tecnologia para medir quase 6.400 proteínas diferentes nestas amostras de sangue. Em seguida, acompanharam quem desenvolveu cancro ao longo da década seguinte, comparando os níveis de proteínas daqueles que ficaram doentes com os daqueles que permaneceram saudáveis. O objetivo era ver se certas proteínas estavam consistentemente mais altas ou mais baixas em pessoas que eventualmente desenvolveriam cancro, e ver se estes sinais diferiam dependendo de onde o cancro começava.

Os resultados revelaram uma distinção clara e surpreendente. Quando os investigadores analisaram o cancro colorretal como um grupo único, encontraram 36 proteínas que pareciam estar ligadas à doença. No entanto, quando separaram os dados para observar o cancro do cólon e o cancro do reto individualmente, o cenário mudou dramaticamente. Os sinais para o cancro do cólon eram fortes e numerosos, com 50 proteínas diferentes a mostrar uma ligação clara ao risco de desenvolver a doença. Em forte contraste, os sinais para o cancro do reto eram quase inexistentes; apenas duas proteínas mostraram uma ligação, e nenhuma das proteínas associadas ao cancro do cólon estava ligada ao cancro do reto. Esta descoberta sugere que a razão pela qual a análise combinada mostrou tantos sinais foi o facto de os casos de cancro do cólon estarem a impulsionar os resultados, efetivamente abafando a biologia distinta do reto. O estudo confirma que o cancro do cólon e o do reto não são a mesma doença e que procurar um conjunto único de marcadores para ambos é provavelmente um erro.

Entre as muitas proteínas identificadas, três se destacaram como os indicadores mais fiáveis para o risco de cancro do cólon. Uma destas, uma proteína chamada COMP, foi encontrada em níveis mais baixos em pessoas que mais tarde desenvolveram cancro do cólon. Outra, conhecida como MIC-1 ou GDF15, estava mais elevada naquelas em risco, tal como uma terceira proteína chamada TFF3. Para garantir que estas descobertas não eram apenas uma coincidência do grupo específico de pessoas que estudaram, os investigadores verificaram os seus resultados contra outros dois grandes grupos de pessoas nos Estados Unidos e no Reino Unido. Nestes grupos independentes, as mesmas três proteínas mostraram padrões semelhantes, reforçando a ideia de que são marcadores de risco genuínos. Os investigadores também utilizaram dados genéticos para ver se estas proteínas poderiam realmente causar o cancro ou se eram apenas observadoras. Embora a evidência genética não tenha sido definitiva para todas as três, forneceu apoio adicional à ligação entre a COMP e o cancro do cólon, sugerindo que a produção desta proteína pelo corpo poderá desempenhar um papel direto no processo da doença.

O estudo também analisou se os sinais diferiam entre homens e mulheres ou entre diferentes partes do cólon. Descobriram que algumas proteínas estavam mais fortemente ligadas ao cancro num sexo do que no outro, e que os sinais para a parte superior do cólon não eram exatamente os mesmos que para a parte inferior. Isto acrescenta mais uma camada de complexidade, sugerindo que, mesmo dentro do cólon, a doença pode ter diferentes faces. Os investigadores notaram que as amostras de sangue foram recolhidas, em média, dez anos antes do diagnóstico do cancro, o que significa que estas proteínas são provavelmente marcadores de risco e não sinais de um tumor existente. Esta é uma distinção crucial, pois implica que estas proteínas poderão um dia ajudar os médicos a decidir quem precisa de rastreio e com que frequência, em vez de apenas diagnosticar alguém que já está doente.

Apesar destas pistas promissoras, os investigadores alertam cautelosamente que estas proteínas ainda não estão prontas para uso clínico. O estudo identificou candidatos potenciais, mas é necessário mais trabalho para provar que são úteis para prever o cancro na população geral. O facto de os sinais para o cancro do reto terem sido tão fracos neste estudo destaca a necessidade de estudos maiores focados especificamente nessa área. Por agora, a lição mais importante é que o intestino grosso não pode ser tratado como uma entidade única. O corpo envia mensagens diferentes dependendo de onde o cancro começa, e a investigação futura deve respeitar estas diferenças para encontrar as formas mais eficazes de prevenir e detetar esta doença. A descoberta destas proteínas específicas oferece um novo caminho a seguir, afastando-se de abordagens amplas e generalizadas para uma compreensão mais precisa de como o cancro começa em diferentes partes do corpo.