Proteomic markers of colorectal cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

Der menschliche Körper ist eine komplexe Maschine, die ihren Zustand ständig durch die im Blut fließenden Chemikalien signalisiert. Zu diesen Chemikalien gehören Proteine, die winzigen Arbeitspferde, die Gewebe aufbauen, Infektionen bekämpfen und die Zellen funktionstüchtig halten. Wenn etwas schiefläuft, wie etwa der Beginn eines Krebswachstums, verändert der Körper oft die Menge dieser Proteine lange bevor ein Tumor groß genug ist, um in einer Bildgebung gesehen oder von einem Arzt gefühlt zu werden. Wissenschaftler hoffen seit langem, spezifische Proteine zu finden, die als Frühwarnsignale für Darmkrebs dienen, einer Krankheit, die den Dickdarm betrifft. Lange Zeit behandelten Forscher jedoch den gesamten Dickdarm als eine einzige Einheit und gruppierten Krebserkrankungen, die im Kolon (Dickdarm) beginnen, zusammen mit solchen, die im Rektum (Mastdarm) beginnen. Dieser Ansatz ignorierte die entscheidende Tatsache: Diese beiden Bereiche sind zwar Nachbarn, aber biologisch grundverschieden. Sie entwickeln sich unterschiedlich, sprechen auf Behandlungen unterschiedlich an und besitzen wahrscheinlich auch unterschiedliche Warnsignale. Zu verstehen, ob der Körper aus dem Kolon dasselbe Hilfeschrei sendet wie aus dem Rektum, ist essenziell, wenn wir hoffen, bessere Tests zur Früherkennung zu entwickeln.

Ein Team von Forschern setzte sich zum Ziel, dieses Rätsel zu lösen, indem sie das Blut von Tausenden von Menschen über viele Jahre hinweg untersuchten. Sie konzentrierten sich auf die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, eine massive Studie, die seit den 1990er Jahren mehr als eine halbe Million Menschen in zehn europäischen Ländern verfolgt hat. Aus dieser Gruppe wählten sie eine spezifische Untergruppe von Personen aus, die Blutproben gespendet hatten, bevor bei ihnen Krebs diagnostiziert wurde. Die Forscher nutzten eine hochmoderne Methode, um fast 6.400 verschiedene Proteine in diesen Blutproben zu messen. Anschließend verfolgten sie, wer im Laufe des nächsten Jahrzehnts an Krebs erkrankte, und verglichen die Proteinwerte derjenigen, die krank wurden, mit denen derjenigen, die gesund blieben. Das Ziel war zu sehen, ob bestimmte Proteine bei Menschen, die später Krebs entwickeln würden, konsistent höher oder niedriger waren, und ob sich diese Signale unterschieden, je nachdem, wo der Krebs begann.

Die Ergebnisse zeigten eine klare und überraschende Unterscheidung. Als die Forscher Darmkrebs als eine einzige Gruppe betrachteten, fanden sie 36 Proteine, die offenbar mit der Krankheit verknüpft waren. Doch als sie die Daten trennten, um Kolonkrebs und Rektalkrebs individuell zu betrachten, änderte sich das Bild dramatisch. Die Signale für Kolonkrebs waren stark und zahlreich, wobei 50 verschiedene Proteine einen klaren Zusammenhang mit dem Risiko zeigten, an der Krankheit zu erkranken. Im krassen Gegensatz dazu waren die Signale für Rektalkrebs fast nicht existent; nur zwei Proteine zeigten eine Verbindung, und keines der mit Kolonkrebs assoziierten Proteine war mit Rektalkrebs verknüpft. Dieser Befund legt nahe, dass der Grund für die hohe Anzahl an Signalen in der kombinierten Analyse darin lag, dass die Fälle von Kolonkrebs die Ergebnisse dominierten und die unterschiedliche Biologie des Rektums effektiv überdeckten. Die Studie bestätigt, dass Kolon- und Rektalkrebs nicht dieselbe Krankheit sind und dass die Suche nach einem einzigen Satz von Markern für beide eine Fehlentscheidung ist.

Unter den vielen identifizierten Proteinen stachen drei als die zuverlässigsten Indikatoren für das Risiko von Kolonkrebs hervor. Eines dieser Proteine, namens COMP, wurde bei Menschen, die später an Kolonkrebs erkrankten, in geringerer Konzentration gefunden. Ein anderes, bekannt als MIC-1 oder GDF15, war bei Risikopatienten höher konzentriert, ebenso wie ein drittes Protein namens TFF3. Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse nicht nur ein Zufall der spezifischen Gruppe von Menschen waren, die sie untersuchten, überprüften die Forscher ihre Ergebnisse anhand zweier anderer großer Gruppen aus den USA und dem Vereinigten Königreich. In diesen unabhängigen Gruppen zeigten dieselben drei Proteine ähnliche Muster, was die Annahme verstärkte, dass es sich um echte Risikomarker handelt. Die Forscher nutzten auch genetische Daten, um zu sehen, ob diese Proteine die Krebsentstehung tatsächlich verursachen oder ob sie lediglich Statisten sind. Während die genetischen Belege für alle drei nicht eindeutig waren, lieferten sie zusätzliche Unterstützung für die Verbindung zwischen COMP und Kolonkrebs, was darauf hindeutet, dass die Produktion dieses Proteins im Körper eine direkte Rolle im Krankheitsprozess spielen könnte.

Die Studie untersuchte auch, ob sich die Signale zwischen Männern und Frauen oder zwischen verschiedenen Teilen des Kolons unterschieden. Sie fanden heraus, dass einige Proteine stärker mit Krebs in einem Geschlecht als im anderen verknüpft waren und dass die Signale für den oberen Teil des Kolons nicht exakt dieselben waren wie für den unteren Teil. Dies fügt eine weitere Ebene der Komplexität hinzu und deutet darauf hin, dass die Krankheit selbst innerhalb des Kolons verschiedene Gesichter haben kann. Die Forscher merkten an, dass die Blutproben im Durchschnitt zehn Jahre vor der Krebsdiagnose entnommen wurden, was bedeutet, dass diese Proteine wahrscheinlich Risikomarker und keine Anzeichen eines bereits bestehenden Tumors sind. Dies ist eine entscheidende Unterscheidung, da es impliziert, dass diese Proteine Ärzten eines Tages helfen könnten zu entscheiden, wer ein Screening benötigt und wie oft dies geschehen sollte, anstatt lediglich jemanden zu diagnostizieren, der bereits krank ist.

Trotz dieser vielversprechenden Ansätze geben die Forscher vorsichtig zu bedenken, dass diese Proteine noch nicht bereit für den klinischen Einsatz sind. Die Studie hat potenzielle Kandidaten identifiziert, aber es ist weitere Arbeit nötig, um zu beweisen, dass sie für die Vorhersage von Krebs in der Allgemeinbevölkerung nützlich sind. Die Tatsache, dass die Signale für Rektalkrebs in dieser Studie so schwach waren, unterstreicht die Notwendigkeit größerer Studien, die sich spezifisch auf diesen Bereich konzentrieren. Vorerst ist die wichtigste Erkenntnis, dass der Dickdarm nicht als eine einzige Einheit betrachtet werden darf. Der Körper sendet unterschiedliche Nachrichten, je nachdem, wo ein Krebs beginnt, und die zukünftige Forschung muss diese Unterschiede respektieren, um die effektivsten Wege zur Prävention und Entdeckung dieser Krankheit zu finden. Die Entdeckung dieser spezifischen Proteine bietet einen neuen Weg nach vorn, weg von breiten, verallgemeinerten Ansätzen hin zu einem präziseren Verständnis davon, wie Krebs in verschiedenen Teilen des Körpers beginnt.