Proteomic markers of colorectal cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

人体是一个复杂的机器，通过血液中流动的化学物质不断发出其状态的信号。在这些化学物质中，蛋白质是构建组织、对抗感染并维持细胞功能的小型“劳模”。当出现问题时，例如癌症开始生长，身体往往会在肿瘤大到可以通过扫描仪观察到或被医生触及时，就提前改变这些蛋白质的数量。科学家们长期以来一直希望找到能作为结直肠癌（一种影响大肠的疾病）早期预警信号的特定蛋白质。然而，长期以来，研究人员一直将整个大肠视为一个单一单元，将始于结肠和始于直肠的癌症归为一类。这种方法忽略了一个关键事实：这两个区域虽然相邻，但在生物学上是截然不同的。它们的发育方式不同，对治疗的反应也不同，且可能拥有不同的预警信号。如果希望创造更好的早期检测测试，了解身体发出的来自结肠的求救信号是否与来自直肠的信号相同至关重要。

一个研究小组致力于通过观察数千人多年的血液来解决这个谜题。他们专注于“欧洲前瞻性癌症与营养调查研究”（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition），这是一项自20世纪90年代以来追踪了十个欧洲国家超过50万人的大规模研究。从这一群体中，他们选择了一个特定的子集，即在被诊断出患癌之前就捐献了血液样本的个体。研究人员使用了一种高科技方法来测量这些血液样本中近6,400种不同的蛋白质。随后，他们追踪了在接下来的十年中谁患上了癌症，并将患病者与保持健康者的蛋白质水平进行了比较。目标是观察某些蛋白质是否在最终患癌的人群中持续偏高或偏低，以及这些信号是否因癌症起始位置的不同而有所差异。

结果揭示了一个清晰且令人惊讶的区别。当研究人员将结直肠癌作为一个整体进行观察时，他们发现了36种似乎与该疾病相关的蛋白质。然而，当他们分离数据分别观察结肠癌和直肠癌时，情况发生了剧变。结肠癌的信号既强且多，有50种不同的蛋白质显示出与患病风险的明确联系。相比之下，直肠癌的信号几乎不存在；只有两种蛋白质显示出联系，且没有任何与结肠癌相关的蛋白质与直肠癌相关。这一发现表明，之所以在合并分析中显示出这么多信号，是因为结肠癌病例驱动了结果，实际上淹没了直肠不同的生物学特性。该研究证实，结肠癌和直肠癌并非同一种疾病，寻找一套通用的标记物对于两者都是错误的。

在确定的许多蛋白质中，有三种脱颖而出，成为最可靠的结肠癌风险指标。其中之一是名为COMP的蛋白质，研究发现它在后来患上结肠癌的人群中水平较低。另一种被称为MIC-1或GDF15的蛋白质在风险人群中水平较高，第三种蛋白质TFF3也是如此。为了确保这些发现不仅仅是针对所研究特定人群的偶然现象，研究人员在来自美国和英国的另外两个大型群体中验证了他们的结果。在这些独立群体中，这三种蛋白质表现出了相似的模式，增强了它们作为风险标志物的真实性。研究人员还利用遗传数据来观察这些蛋白质究竟是导致癌症的原因，还是仅仅是旁观者。虽然遗传证据对这三种蛋白质都不是决定性的，但它为COMP与结肠癌之间的联系提供了额外支持，表明身体产生这种蛋白质的过程可能在疾病过程中发挥直接作用。

研究还探讨了这些信号在男女之间或结肠不同部位之间是否存在差异。他们发现，某些蛋白质在一种性别中的关联性比另一种性别更强，并且结肠上部的信号与下部并不完全相同。这增加了另一层复杂性，表明即使在结肠内部，疾病也可能有不同的面貌。研究人员指出，血液样本采集时距离癌症诊断平均还有十年时间，这意味着这些蛋白质很可能是风险标志物，而非现有肿瘤的迹象。这是一个至关重要的区别，因为它意味着这些蛋白质未来可以帮助医生决定谁需要筛查以及筛查频率，而不仅仅是诊断已经生病的人。

尽管这些研究方向前景广阔，但研究人员谨慎地指出，这些蛋白质尚未准备好投入临床使用。该研究确定了潜在的候选对象，但仍需更多工作来证明它们在普通人群中预测癌症的有效性。本研究中直肠癌信号如此微弱的事实，凸显了开展专门针对该区域的大规模研究的必要性。目前，最重要的启示是，不能将大肠视为一个单一实体。身体根据癌症开始的位置发送不同的信息，未来的研究必须尊重这些差异，以找到预防和检测这种疾病的最有效方法。这些特定蛋白质的发现提供了一条新的路径，使我们能够从广泛、泛化的方法转向对人体不同部位癌症如何发生的更精准的理解。