Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Sintesi Tecnica: Neutropenia Associata a Diverse Tipologie di Tiroticossicosi

Problematica
La neutropenia è una complicazione nota, sebbene talvolta osservata, nei pazienti con tiroticossicosi di nuova insorgenza, in particolare in quelli con morbo di Graves (MG). Sebbene gli studi osservazionali suggeriscano una prevalenza del 10–18% alla diagnosi, i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari. Le ipotesi proposte includono l'effetto diretto degli eccessi di ormoni tiroidei sulle cellule staminali ematopoietiche, il legame degli anticorpi contro il recettore del TSH (TRAb) con i recettori del TSH sui neutrofili, o un'alterazione della distribuzione dei neutrofili. Clinicamente, la presenza di una neutropenia preesistente è critica perché influenza le decisioni terapeutiche; nello specifico, può dissuadere i clinici dall'iniziare farmaci antitiroidei (ATD), che sono il trattamento di prima linea per il MG in Giappone, a causa del rischio di agranulocitosi indotta dal farmaco. Tuttavia, la letteratura esistente si concentra prevalentemente sul MG, lasciando un vuoto nella comprensione della prevalenza e del decorso clinico della neutropenia attraverso altre eziologie di tiroticossicosi, come la tiroidite silente e la tiroidite subacuta.

Metodologia
Questo studio è stato un'analisi osservazionale retrospettiva monocentrica condotta presso il National Center for Global Health and Medicine (NCGM) di Tokyo. La coorte consisteva in adulti (≥20 anni) con diagnosi di nuova insorgenza di tiroticossicosi tra il 1° agosto 2016 e il 31 agosto 2021.

• Inclusione/Esclusione: Sono stati inclusi i pazienti con diagnosi confermata di prima volta di tiroticossicosi (TSH <0,5 µU/mL e FT4 >1,7 ng/dL) con misurazione di TRAb entro 10 giorni. I criteri di esclusione erano rigorosi: sono stati esclusi pazienti con patologie sottostanti che causano citopenia (disturbi ematologici, neoplasie, infezioni, malattie del collagene, malattie epatiche), in gravidanza o che assumevano farmaci che influenzano il conteggio dei neutrofili (es. steroidi, metotressato, G-CSF); sono stati esclusi anche i pazienti con noduli tiroidei autonomamente funzionanti.
• Raggruppamento: I pazienti idonei (n=188) sono stati stratificati in quattro gruppi in base alla diagnosi clinica e allo stato di TRAb:
  1. MG TRAb-positivo (n=114)
  2. MG TRAb-negativo (n=12)
  3. Tiroidite silente (n=37)
  4. Tiroidite subacuta (n=25)
• Definizioni e Analisi: La neutropenia è stata definita come un conteggio dei neutrofili <1800,0/µL. Lo studio ha analizzato le caratteristiche basali, i livelli di ormoni tiroidei (TSH, FT3, FT4) e lo stato anticorpale. I confronti statistici hanno utilizzato il test di Kruskal–Wallis per le variabili continue e i test chi-quadrato o test esatti di Fisher per le variabili categoriche. Le correlazioni tra i livelli di FT4 e il conteggio dei neutrofili sono state valutate utilizzando la correlazione di rango di Spearman.

Risultati Chiave

• Demografia e Baseline: L'età mediana tra i gruppi variava da 42,5 a 52,0 anni, con una predominanza femminile (56,8% - 75,0%). La soppressione del TSH è stata più profonda nei gruppi GD rispetto ai gruppi della tiroidite.
• Conteggio dei Neutrofili: Il gruppo della tiroidite subacuta ha mostrato un conteggio mediano dei neutrofili significativamente più alto rispetto agli altri tre gruppi (p < 0,01).
• Prevalenza della Neutropenia:
  • MG TRAb-positivo: 7,0%
  • MG TRAb-negativo: 8,3%
  • Tiroidite silente: 10,8%
  • Tiroidite subacuta: 4,0%
  • Significatività Statistica: Nonostante la variazione numerica, non sono state trovate differenze statisticamente significative nella prevalenza della neutropenia tra i quattro gruppi.
• Correlazioni: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra i livelli di FT4 e il conteggio dei neutrofili all'interno di alcun gruppo specifico di malattia.
• Decorso Clinico: Tutti i pazienti che presentavano neutropenia (n=15 in totale) hanno avuto un recupero spontaneo del conteggio dei neutrofili. Il tempo mediano per il recupero è stato di circa 14 giorni. Questo recupero è avvenuto indipendentemente dal fatto che il paziente avesse ricevuto farmaci antitiroidei (per il MG) o nessuna specifica intervento (per la tiroidite).

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che questo è il primo rapporto che valuta simultaneamente la frequenza e il successivo decorso clinico della neutropenia in MG TRAb-positivo, MG TRAb-negativo, tiroidite silente e tiroidite subacuta.

• Implicazione Clinica: Lo studio suggerisce che la presenza di neutropenia al momento della diagnosi non costituisce necessariamente una controindicazione per la terapia con farmaci antitiroidei nei pazienti con MG, poiché la condizione tende a risolversi spontaneamente insieme alla normalizzazione della funzione tiroidea.
• Approfondimento Fisiopatologico: Sebbene lo studio non abbia trovato differenze nella prevalenza della neutropenia tra MG TRAb-positivo e MG TRAb-negativo, la leggera maggiore prevalenza nel MG e nella tiroidite silente rispetto alla tiroidite subacuta suggerisce che i meccanismi immunologici (comuni a MG e tiroidite silente) possano giocare un ruolo nel declino dei neutrofili, piuttosto che i soli livelli di ormone tiroideo.
• Limitazioni: Gli autori riconoscono modestamente alcune limitazioni, tra cui il piccolo campione per i gruppi non-GD, l'impossibilità di valutare accuratamente le correlazioni a causa dei livelli di FT4 che superano i limiti del saggio, e la variabilità degli intervalli di follow-up per il recupero dei neutrofili.

In conclusione, l'articolo sostiene che la neutropenia associata alla tiroticossicosi è una condizione autolimitante che si verifica con frequenza simile attraverso diverse eziologie, e la sua presenza non dovrebbe automaticamente precludere l'inizio dei trattamenti antitiroidei standard.