Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

技术摘要：不同类型甲状腺毒症相关的中性粒细胞减少症

问题陈述
中性粒细胞减少症是新发甲状腺毒症患者（尤其是 Graves 病，简称 GD 患者）中已知但偶尔观察到的并发症。虽然观察性研究表明在诊断时其患病率约为 10–18%，但其潜在机制尚不明确。提出的假设包括：过量的甲状腺激素对造血干细胞的直接影响、甲状腺刺激素受体抗体（TRAb）与中性粒细胞上的 TSH 受体结合，或中性粒细胞分布的改变。在临床上，是否存在预存的中性粒细胞减少症至关重要，因为它会影响治疗决策；具体而言，由于存在诱发粒细胞缺乏症的风险，这可能会阻止临床医生启动抗甲状腺药物（ATDs）治疗，而 ATDs 是日本 GD 的首选疗法。然而，现有文献主要集中在 GD 上，在理解其他甲状腺毒症病因（如无痛性甲状腺炎和亚急性甲状腺炎）中中性粒细胞减少症的患病率和临床病程方面仍存在空白。

研究方法
本研究是一项在东京国家国际医疗研究中心（NCGM）进行的单中心、回顾性观察性分析。研究队列由 2016 年 8 月 1 日至 2021 年 8 月 31 日期间新诊断为甲状腺毒症的成年人（≥20 岁）组成。

• 纳入/排除标准： 患者需符合首次确诊为甲状腺毒症（TSH <0.5 µU/mL 且 FT4 >1.7 ng/dL）且在 10 天内测量了 TRAb。排除标准非常严格：排除患有导致细胞减少症的基础疾病（血液系统疾病、恶性肿瘤、感染、结缔组织病、肝脏疾病）、妊娠或服用影响中性粒细胞计数药物（如类固醇、甲氨蝶呤、G-CSF）的患者。同时排除具有自主功能性甲状腺结节的患者。
• 分组： 合格患者（n=188）根据临床诊断和 TRAb 状态分为四组：
  1. TRAb 阳性 GD (n=114)
  2. TRAb 阴性 GD (n=12)
  3. 无痛性甲状腺炎 (n=37)
  4. 亚急性甲状腺炎 (n=25)
• 定义与分析： 中性粒细胞减少症定义为中性粒细胞计数 <1800.0/µL。研究分析了基线特征、甲状腺激素水平（TSH、FT3、FT4）以及抗体状态。统计比较使用 Kruskal–Wallis 检验处理连续变量，并使用卡方检验或 Fisher 精确检验处理分类变量。FT4 水平与中性粒细胞计数之间的相关性通过 Spearman 秩相关分析进行评估。

主要结果

• 人口统计学与基线： 各组的中位年龄在 42.5 至 52.0 岁之间，女性占主导地位（56.8% 至 75.0%）。与甲状腺炎组相比，GD 组的 TSH 抑制最为显著。
• 中性粒细胞计数： 亚急性甲状腺炎组的中位中性粒细胞计数明显高于其他三组 (p < 0.01)。
• 中性粒细胞减少症的患病率：
  • TRAb 阳性 GD：7.0%
  • TRAb 阴性 GD：8.3%
  • 无痛性甲状腺炎：10.8%
  • 亚急性甲状腺炎：4.0%
  • 统计学显著性： 尽管存在数值差异，但四组之间的中性粒细胞减少症患病率并无统计学上的显著差异。
• 相关性： 在任何特定疾病组内，均未观察到 FT4 水平与中性粒细胞计数之间存在显著相关性。
• 临床病程： 所有表现为中性粒细胞减少的患者（共 n=15 例）均经历了中性粒细胞计数的自发恢复。中位恢复时间约为 14 天。无论患者是接受了抗甲状腺药物治疗（针对 GD）还是未采取特定干预措施（针对甲状腺炎），这种恢复均会发生。

意义与主张
作者声称，这是第一篇同时评估 TRAb 阳性 GD、TRAb 阴性 GD、无痛性甲状腺炎和亚急性甲状腺炎中中性粒细胞减少症发生频率及后续临床病程的报告。

• 临床意义： 研究表明，GD 患者在诊断时存在中性粒细胞减少症并不一定意味着抗甲状腺药物治疗的禁忌症，因为该状况往往会随着甲状腺功能的正常化而自发缓解。
• 病理生理学见解： 虽然研究发现 TRAb 阳性和 TRAb 阴性 GD 之间的中性粒细胞减少症患病率没有差异，但 GD 和无痛性甲状腺炎的患病率略高于亚急性甲状腺炎，这表明免疫机制（GD 和无痛性甲状腺炎共有的机制）可能在引起中性粒细胞下降中发挥作用，而非仅仅取决于甲状腺激素水平。
• 局限性： 作者谦虚地承认了研究的局限性，包括非 GD 组样本量较小、由于 FT4 水平超过检测限而无法准确评估相关性，以及中性粒细胞恢复随访间隔存在差异。

总之，本文认为，与甲状腺毒症相关的中性粒细胞减少症是一种自限性疾病，在不同病因中发生的频率相似，且其存在不应自动排除启动标准抗甲状腺治疗。