Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

Résumé technique : Neutropénie associée aux différents types de thyrotoxicose

Énoncé du problème
La neutropénie est une complication connue, bien qu'observée occasionnellement, chez les patients présentant une thyrotoxicose de novo, particulièrement dans la maladie de Graves (MG). Bien que des études observationnelles suggèrent une prévalence de 10 à 18 % au moment du diagnostic, les mécanismes sous-jacents restent obscurs. Les hypothèses proposées incluent l'effet direct de l'excès d'hormones thyroïdiennes sur les cellules souches hématopoïétiques, la liaison des anticorps anti-récepteurs de la TSH (TRAb) aux récepteurs de la TSH sur les neutrophiles, ou une altération de la distribution des neutrophiles. Sur le plan clinique, la présence d'une neutropénie préexistante est cruciale car elle influence les décisions thérapeutiques ; spécifiquement, elle peut dissuader les cliniciens d'initier les antithyroïdiens (ATA), qui sont le traitement de première intention pour la MG au Japon, en raison du risque d'agranulocytose induite par les médicaments. Cependant, la littérature existante se concentre principalement sur la MG, laissant une lacune dans la compréhension de la prévalence et du cours clinique de la neutropénie à travers d'autres étiologies de la thyrotoxicose, telles que la thyroïdite indolore et la thyroïdite subaiguë.

Méthodologie
Cette étude était une analyse observationnelle rétrospective monocentrique menée au National Center for Global Health and Medicine (NCGM) à Tokyo. La cohorte comprenait des adultes (≥20 ans) diagnostiqués pour la première fois avec une thyrotoxicose entre le 1er août 2016 et le 31 août 2021.

• Inclusion/Exclusion : Les patients ont été inclus s'ils présentaient un diagnostic initial confirmé de thyrotoxicose (TSH < 0,5 µU/mL et FT4 > 1,7 ng/dL) avec une mesure des TRAb réalisée dans les 10 jours. Les critères d'exclusion étaient stricts : les patients présentant des pathologies sous-jacentes causant une cytopénie (troubles hématologiques, malignités, infections, maladies de collagène, maladies hépatiques), la grossesse, ou ceux prenant des médicaments affectant le nombre de neutrophiles (ex: stéroïdes, méthotrexate, G-CSF) ont été exclus. Les patients présentant des nodules thyroïdiens à fonctionnement autonome ont également été exclus.
• Groupement : Les patients éligibles (n=188) ont été stratifiés en quatre groupes selon le diagnostic clinique et le statut TRAb :
  1. MG TRAb-positive (n=114)
  2. MG TRAb-négative (n=12)
  3. Thyroïdite indolore (n=37)
  4. Thyroïdite subaiguë (n=25)
• Définitions et Analyse : La neutropénie a été définie par un nombre de neutrophiles < 1800,0/µL. L'étude a analysé les caractéristiques de base, les taux d'hormones thyroïdiennes (TSH, FT3, FT4) et le statut des anticorps. Les comparaisons statistiques ont utilisé le test de Kruskal–Wallis pour les variables continues et les tests du chi carré ou de Fisher pour les variables catégorielles. Les corrélations entre les taux de FT4 et les nombres de neutrophiles ont été évaluées par le classement de Spearman.

Résultats clés

• Démographie et base : L'âge médian à travers les groupes variait de 42,5 à 52,0 ans, avec une prédominance féminine (56,8 % à 75,0 %). La suppression de la TSH était plus profonde dans les groupes de MG par rapport aux groupes de thyroïdite.
• Nombre de neutrophiles : Le groupe de la thyroïdite subaiguë présentait un nombre médian de neutrophiles significativement plus élevé que les trois autres groupes (p < 0,01).
• Prévalence de la neutropénie :
  • MG TRAb-positive : 7,0 %
  • MG TRAb-négative : 8,3 %
  • Thyroïdite indolore : 10,8 %
  • Thyroïdite subaiguë : 4,0 %
  • Signification statistique : Malgré la variation numérique, aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée dans la prévalence de la neutropénie entre les quatre groupes.
• Corrélations : Aucune corrélation significative n'a été observée entre les taux de FT4 et les nombres de neutrophiles au sein de n'importe quel groupe de maladie spécifique.
• Cours clinique : Tous les patients présentant une neutropénie (n=15 au total) ont présenté une récupération spontanée du nombre de neutrophiles. Le temps médian de récupération était d'environ 14 jours. Cette récupération s'est produite que le patient ait reçu un traitement antithyroïdien (pour la MG) ou aucune intervention spécifique (pour la thyroïdite).

Signification et Revendications
Les auteurs affirment qu'il s'agit du premier rapport évaluant simultanément la fréquence et le cours clinique ultérieur de la neutropénie dans la MG TRAb-positive, la MG TRAb-négative, la thyroïdite indolore et la thyroïdite subaiguë.

• Implication clinique : L'étude suggère que la présence de neutropénie au moment du diagnostic n'indique pas nécessairement une contre-indication au traitement par antithyroïdiens chez les patients atteints de MG, car la condition a tendance à se résoudre spontanément parallèlement à la normalisation de la fonction thyroïdienne.
• Aperçu physiopathologique : Bien que l'étude n'ait trouvé aucune différence de prévalence de la neutropénie entre la MG TRAb-positive et la MG TRAb-négative, la prévalence légèrement plus élevée dans la MG et la thyroïdite indolore par rapport à la thyroïdite subaiguë suggère que les mécanismes immunologiques (communs à la MG et à la thyroïdite indolore) pourraient jouer un rôle dans la baisse des neutrophiles, plutôt que les taux d'hormones thyroïdiennes seuls.
• Limites : Les auteurs reconnaissent modestement des limites, notamment la petite taille de l'échantillon pour les groupes non-MG, l'incapacité à évaluer précisément les corrélations en raison de taux de FT4 dépassant les limites de dosage, et la variabilité des intervalles de suivi pour la récupération des neutrophiles.

En conclusion, l'article soutient que la neutropénie associée à la thyrotoxicose est une condition auto-limitée qui survient avec une fréquence similaire à travers différentes étiologies, et que sa présence ne doit pas automatiquement empêcher l'initiation des traitements antithyroïdiens standards.