Neutropenia Associated With Different Types of Thyrotoxicosis: A Japanese Cohort Study

技術的要約：異なる種類の甲状腺中毒症に伴う好中球減少症

問題提起
好中細胞減少症は、新たに発症した甲状腺中毒症、特にグレーブス病（GD）の患者において、既知ではあるものの時折観察される合併症である。観察研究では診断時の有病率が10〜18%と示唆されているが、その潜在的なメカニズムは依然として不明である。提案されている仮説には、過剰な甲状腺ホルモンによる造血幹細胞への直接的な影響、甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（TRAb）による好中球のTSH受容体への結合、あるいは好中球の分布の変化などが含まれる。臨床的には、既存の好中球減少症の有無が治療決定に影響を与えるため極めて重要である。具体的には、日本においてGDの第一選択治療である抗甲状腺薬（ATD）の投与を躊躇させる要因となる可能性がある。これは、薬剤誘発性無顆粒球症のリスクを考慮するためである。しかし、既存の文献は主にGDに焦点を当てており、無痛性甲状腺炎や亜急性甲状腺炎といった他の甲状腺中毒症の病態における好中球減少症の有病率および臨床経過に関する理解には空白がある。

方法論
本研究は、国立国際医療研究センター（NCGM、東京）における単一施設でのレトロスペクティブな観察研究である。コホートは、2016年8月1日から2021年8月31日までの間に甲状腺中毒症と新たに診断された成人（20歳以上）で構成された。

• 選択・除外基準： 甲状腺中毒症（TSH <0.5 µU/mL かつ FT4 >1.7 ng/dL）の初診が確認され、10日以内にTRAbが測定された患者を対象とした。除外基準は厳格であり、細胞減少を引き起こす基礎疾患（血液疾患、悪性腫瘍、感染症、膠原病、肝疾患）、妊娠、または好中球数に影響を与える薬剤（ステロイド、メトトレキサート、G-CSFなど）を服用している患者を除外した。また、自律機能性甲状腺結節を有する患者も除外した。
• 群分け： 適格な患者（n=188）を、臨床診断およびTRAbの状態に基づき、以下の4つのグループに層別化した。
  1. TRAb陽性GD (n=114)
  2. TRAb陰性GD (n=12)
  3. 無痛性甲状腺炎 (n=37)
  4. 亜急性甲状腺炎 (n=25)
• 定義および解析： 好中球減少症は好中球数 <1800.0/µLと定義した。ベースライン特性、甲状腺ホルモン値（TSH, FT3, FT4）、および抗体状態を解析した。統計的比較には、連続変数に対してはKruskal–Wallis検定を、カテゴリ変数に対してはカイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を用いた。FT4レベルと好中球数の相関は、Spearmanの順位相関係数を用いて評価した。

主な結果

• デモグラフィックスおよびベースライン： 各群の年齢中央値は42.5歳から52.0歳の範囲であり、女性に多い傾向があった（女性比率 56.8%〜75.0%）。TSHの抑制は、甲状腺炎群と比較してGD群でより顕著であった。
• 好中球数： 亜急性甲状腺炎群は、他の3群と比較して有意に高い好中球中央値を示した（p < 0.01）。
• 好中球減少症の有病率：
  • TRAb陽性GD: 7.0%
  • TRAb陰性GD: 8.3%
  • 無痛性甲状腺炎: 10.8%
  • 亜急性甲状腺炎: 4.0%
  • 統計的有意性： 数値的な変動はあるものの、4群間において好中球減少症の有病率に統計的な有意差は認められなかった。
• 相関： 特定の疾患群内において、FT4レベルと好中球数の間に有意な相関は観察されなかった。
• 臨床経過： 好中球減少症を呈した全患者（計15名）は、好中球数の自然回復を経験した。回復までの期間の中央値は約14日であった。この回復は、患者が抗甲状腺薬の投与を受けているか（GDの場合）、あるいは特定の介入を受けていないか（甲状腺炎の場合）に関わらず認められた。

意義および主張
著者らは、TRAb陽性GD、TRAb陰性GD、無痛性甲状腺炎、および亜急性甲状腺炎における好中球減少症の頻度とその後の臨床経過を同時に評価した最初の報告であると主張している。

• 臨床的意義： 本研究は、診断時に好中球減少症が存在することは、必ずしもGD患者における抗甲状腺薬療法の禁忌を意味しないことを示唆している。なぜなら、この状態は甲状腺機能の正常化とともに自然に解決する傾向があるためである。
• 病態生理学的洞察： 本研究では、TRAb陽性とTRAb陰性のGD間で好中球減少症の有病率に差は見られなかったが、亜急性甲状腺炎と比較してGDおよび無痛性甲状腺炎で有病率がわずかに高かったことは、甲状腺ホルモンレベル単独ではなく、免疫学的メカニズム（GDと無痛性甲状腺炎に共通するもの）が好中球の減少に関与している可能性を示唆している。
• 限界事項： 著者らは、非GD群のサンプルサイズが小さいこと、FT4レベルが測定限界を超えているために相関を正確に評価できないこと、および好中球回復のフォローアップ間隔にばらつきがあることなどの限界を謙虚に認めている。

結論として、本論文は、甲状腺中毒症に伴う好中球減少症は自己限定的な病態であり、異なる病態間でも同程度の頻度で発生すること、そしてその存在が標準的な抗甲状腺治療の開始を自動的に妨げるものではないと断じている。